ATR (タンパク質)

ATR
識別子
記号	ATR, ATR serine/threonine kinase, FCTCS, FRP1, MEC1, SCKL, SCKL1
外部ID	OMIM: 601215 MGI: 108028 HomoloGene: 96916 GeneCards: ATR
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 3番染色体 (ヒト)[1] バンド データ無し 開始点 142,449,007 bp[1] 終点 142,578,733 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 9番染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 95,739,650 bp[2] 終点 95,833,834 bp[2]
遺伝子オントロジー 分子機能 • トランスフェラーゼ活性 • DNA結合 • protein kinase activity • ヌクレオチド結合 • キナーゼ活性 • MutSalpha complex binding • 血漿タンパク結合 • MutLalpha complex binding • ATP binding • protein serine/threonine kinase activity 細胞の構成要素 • PML body • ゴルジ体 • 核質 • 染色体 • 細胞核 生物学的プロセス • interstrand cross-link repair • リン酸化 • establishment of protein-containing complex localization to telomere • replicative senescence • cellular response to UV • DNA damage checkpoint signaling • positive regulation of telomerase catalytic core complex assembly • negative regulation of DNA replication • positive regulation of telomere maintenance via telomerase • protein localization to chromosome, telomeric region • 多細胞個体の発生 • DNA複製 • peptidyl-serine phosphorylation • cellular response to gamma radiation • regulation of cellular response to heat • 自己リン酸化 • positive regulation of DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator • DNA修復 • establishment of RNA localization to telomere • cellular response to DNA damage stimulus • telomere maintenance • regulation of signal transduction by p53 class mediator 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	545	245000
Ensembl	ENSG00000175054	ENSMUSG00000032409
UniProt	Q13535	Q9JKK8
RefSeq (mRNA)	NM_001184 NM_001354579	NM_019864
RefSeq (タンパク質)	NP_001175 NP_001341508	n/a
場所 (UCSC)	Chr 3: 142.45 – 142.58 Mb	Chr 3: 95.74 – 95.83 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト 閲覧/編集 マウス

セリン/スレオニンキナーゼATR（ataxia telangiectasia and Rad3-related）は、ヒトではATR遺伝子にコードされる酵素である[5][6]。FRP1（FRAP-related protein 1）という名称でも知られる。ATRはPI3K関連キナーゼ（英語版）（PIKK）ファミリーに属する。ATRはDNAの一本鎖切断に応答して活性化される。

機能

ATRはDNA損傷の検知に関与するセリン/スレオニン特異的プロテインキナーゼで、DNA損傷チェックポイントを活性化して細胞周期の停止を引き起こす[7]。ATRは持続的な一本鎖DNAの存在に応答して活性化される。一本鎖DNAはDNA損傷の検知や修復の際に形成される一般的な中間体であり、停止した複製フォークや、ヌクレオチド除去修復や相同組換え修復などのDNA修復経路の中間体として生じる。ATRはATRIPと呼ばれるパートナータンパク質とともに機能し、RPAで覆われた一本鎖DNAを認識する[8]。ATRは活性化されるとChk1をリン酸化し、細胞周期の停止へとつながるシグナル伝達カスケードを開始する。DNA損傷チェックポイントの活性化に関する役割に加えて、ATRは安定的なDNA複製のためにも機能していると考えられている[9]。

ATRは、もう1つのチェックポイント活性化キナーゼであるATMと関連があり、ATMはDNAの二本鎖切断やクロマチンの破壊によって活性化される[10]。

相同組換え修復

→詳細は「相同組換え」を参照

ATRを欠損したマウスの体細胞は相同組換えの頻度が低下し、染色体損傷のレベルが上昇する[11]。このことは、ATRが内因性DNA損傷の相同組換えによる修復に必要であることを示唆している。

臨床的意義

ATRの変異はセッケル症候群（英語版）の原因となる。セッケル症候群は稀少疾患で、疾患の特徴の一部はATMの変異を原因とする毛細血管拡張性運動失調症と共通している[12]。

ATRは、familial cutaneous telangiectasia and cancer syndrome（FCTCS、家族性皮膚毛細血管拡張-癌症候群）とも関連している[13]。

セッケル症候群

ヒトでは、ATR遺伝子のhypomorphic変異（遺伝子機能の部分的喪失）はセッケル症候群と関係している。セッケル症候群は常染色体劣性遺伝する疾患で、均衡性小人症、発育遅延、顕著な小頭症、歯の不正咬合、胸部の後彎によって特徴づけられる[14]。老人様または早老様顔貌もセッケル症候群の患者で頻繁にみられる[15]。

加齢

成体マウスにおけるATRの発現の欠乏は、毛の白化、毛の喪失、上背部の丸み（後彎）、骨粗鬆症、胸腺退縮（英語版）といった加齢と関係した変化をもたらす[15]。さらに、加齢に伴う組織特異的な幹細胞や前駆細胞の劇的な減少、組織再生や恒常性能力の枯渇もみられる[15]。また、精子形成の早期かつ恒久的な喪失もみられるが、腫瘍リスクの有意な増加は見られない。

阻害剤

ATR/Chk1の阻害剤は、シスプラチンなどのDNA架橋薬やゲムシタビンなどのヌクレオシドアナログの効果を増強する[16][17]。ATR阻害薬を用いた最初の臨床試験がアストラゼネカによって、慢性リンパ性白血病（CLL）、前リンパ球性白血病（PLL）、B細胞リンパ腫（英語版）の患者に対して開始されており、バーテックス・ファーマシューティカルズによって進行固形腫瘍に対する臨床試験が行われている[18]。例としては、ベルゾセルチブ（英語版）などが挙げられる。

ショウジョウバエの有糸分裂と減数分裂

mei-41は、ショウジョウバエDrosophilaにおけるATRのオルソログである[19]。ショウジョウバエの有糸分裂では、外因的な要因によって引き起こされたDNA損傷はmei-41（ATR）に依存した相同組換え過程によって修復される。mei-41に欠陥のある変異体では、紫外線やメタンスルホン酸メチルなどのDNA損傷因子への曝露による死に対して感受性が増加する[20][21]。また、mei-41の欠乏は減数分裂時の自発的な乗換えの減少を引き起こす[20]。このことは、野生型のmei-41が減数分裂時に自然発生したDNA損傷の組換え修復に利用されていることを示唆している。

相互作用

ATRは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

• BRCA1[22][23][24][25]
• CHD4（英語版）[26]
• HDAC2（英語版）[26]
• MSH2[27]
• P53[22][28]
• RAD17（英語版）[22][29]
• RHEB（英語版）[30]

出典

1. ^ GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000175054 - Ensembl, May 2017
2. ^ GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000032409 - Ensembl, May 2017
3. Human PubMed Reference:
4. Mouse PubMed Reference:
5. “cDNA cloning and gene mapping of a candidate human cell cycle checkpoint protein”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93 (7): 2850–5. (Apr 1996). doi:10.1073/pnas.93.7.2850. PMC 39722. PMID 8610130. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC39722/. 
6. “The Schizosaccharomyces pombe rad3 checkpoint gene”. The EMBO Journal 15 (23): 6641–51. (Dec 1996). doi:10.1002/j.1460-2075.1996.tb01054.x. PMC 452488. PMID 8978690. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC452488/. 
7. “Molecular mechanisms of mammalian DNA repair and the DNA damage checkpoints”. Annual Review of Biochemistry 73 (1): 39–85. (2004). doi:10.1146/annurev.biochem.73.011303.073723. PMID 15189136. 
8. “Sensing DNA damage through ATRIP recognition of RPA-ssDNA complexes”. Science 300 (5625): 1542–8. (Jun 2003). doi:10.1126/science.1083430. PMID 12791985. 
9. “Essential and dispensable roles of ATR in cell cycle arrest and genome maintenance”. Genes & Development 17 (5): 615–28. (Mar 2003). doi:10.1101/gad.1067403. PMC 196009. PMID 12629044. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC196009/. 
10. “DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation”. Nature 421 (6922): 499–506. (Jan 2003). doi:10.1038/nature01368. PMID 12556884. 
11. “ATR suppresses endogenous DNA damage and allows completion of homologous recombination repair”. PLoS ONE 9 (3): e91222. (2014). doi:10.1371/journal.pone.0091222. PMC 3968013. PMID 24675793. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3968013/. 
12. “A splicing mutation affecting expression of ataxia-telangiectasia and Rad3-related protein (ATR) results in Seckel syndrome”. Nature Genetics 33 (4): 497–501. (Apr 2003). doi:10.1038/ng1129. PMID 12640452. 
13. “OMIM Entry - # 614564 - CUTANEOUS TELANGIECTASIA AND CANCER SYNDROME, FAMILIAL; FCTCS” (英語). omim.org. 2020年8月21日閲覧。
14. “The role of double-strand break repair - insights from human genetics”. Nat. Rev. Genet. 7 (1): 45–54. (2006). doi:10.1038/nrg1746. PMID 16369571. 
15. ^ “Deletion of the developmentally essential gene ATR in adult mice leads to age-related phenotypes and stem cell loss”. Cell Stem Cell 1 (1): 113–26. (2007). doi:10.1016/j.stem.2007.03.002. PMC 2920603. PMID 18371340. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2920603/. 
16. Hall, Amy B.; Newsome, Dave; Wang, Yuxin; Boucher, Diane M.; Eustace, Brenda; Gu, Yong; Hare, Brian; Johnson, Mac A. et al. (30 July 2014). “Potentiation of tumor responses to DNA damaging therapy by the selective ATR inhibitor VX-970”. Oncotarget 5 (14): 5674–5685. doi:10.18632/oncotarget.2158. 
17. Dunlop, Charles R.; Wallez, Yann; Johnson, Timothy Isaac; Bernaldo de Quirós Fernández, Sandra; Durant, Stephen T.; Cadogan, Elaine B.; Lau, Alan; Richards, Frances M. et al. (3 August 2020). “Complete loss of ATM function augments replication catastrophe induced by ATR inhibition and gemcitabine in pancreatic cancer models”. British Journal of Cancer. doi:10.1038/s41416-020-1016-2. 
18. “Chemical strategies for development of ATR inhibitors”. Expert Reviews in Molecular Medicine 16 (e10): e10. (May 2014). doi:10.1017/erm.2014.10. PMID 24810715. 
19. “High-dose irradiation induces cell cycle arrest, apoptosis, and developmental defects during Drosophila oogenesis”. PLoS ONE 9 (2): e89009. (2014). doi:10.1371/journal.pone.0089009. PMC 3923870. PMID 24551207. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3923870/. 
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21. “Effects of DNA-repair-deficient mutants on somatic and germ line mutagenesis in the UZ system in Drosophila melanogaster”. Mutat. Res. 141 (1): 29–33. (1984). doi:10.1016/0165-7992(84)90033-2. PMID 6090892. 
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24. “Ataxia telangiectasia-related protein is involved in the phosphorylation of BRCA1 following deoxyribonucleic acid damage”. Cancer Research 60 (18): 5037–9. (Sep 2000). PMID 11016625. 
25. “Ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinase and ATM and Rad3 related kinase mediate phosphorylation of Brca1 at distinct and overlapping sites. In vivo assessment using phospho-specific antibodies”. The Journal of Biological Chemistry 276 (20): 17276–80. (May 2001). doi:10.1074/jbc.M011681200. PMID 11278964. 
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29. “ATR/ATM-mediated phosphorylation of human Rad17 is required for genotoxic stress responses”. Nature 411 (6840): 969–74. (Jun 2001). doi:10.1038/35082110. PMID 11418864. 
30. “Rheb binds and regulates the mTOR kinase”. Current Biology 15 (8): 702–13. (Apr 2005). doi:10.1016/j.cub.2005.02.053. PMID 15854902. 

関連文献

• “The complexity of p53 modulation: emerging patterns from divergent signals”. Genes & Development 12 (19): 2973–83. (Oct 1998). doi:10.1101/gad.12.19.2973. PMID 9765199. 
• “ATM and ATR: networking cellular responses to DNA damage”. Current Opinion in Genetics & Development 11 (1): 71–7. (Feb 2001). doi:10.1016/S0959-437X(00)00159-3. PMID 11163154. 
• “The many substrates and functions of ATM”. Nature Reviews Molecular Cell Biology 1 (3): 179–86. (Dec 2000). doi:10.1038/35043058. PMID 11252893. 
• “The ATM-related kinase, hSMG-1, bridges genome and RNA surveillance pathways”. DNA Repair 3 (8–9): 919–25. (2005). doi:10.1016/j.dnarep.2004.04.003. PMID 15279777. 
• “Roles of HIV-1 auxiliary proteins in viral pathogenesis and host-pathogen interactions”. Cell Research 15 (11–12): 923–34. (2006). doi:10.1038/sj.cr.7290370. PMID 16354571. 

外部リンク

• Drosophila meiotic-41 - The Interactive Fly
• Human ATR genome location and ATR gene details page in the UCSC Genome Browser.