Carbidopa

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Carbidopa
Nome IUPAC
acido S-2-idrazino-2-metil-3-(3,4-diidrossifenil)propanoico
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC10H14N2O4
Numero CAS28860-95-9
Numero EINECS249-271-9
PubChem34359 e 28082766
DrugBankDBDB00190
SMILES
CC(Cc1ccc(c(c1)O)O)(C(=O)O)NN
Indicazioni di sicurezza
Frasi H---
Consigli P--- [1]
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La carbidopa (o S-(−)-carbidopa) è un farmaco inibitore della dopa decarbossilasi utilizzato in combinazione con la levodopa per il trattamento sintomatico della malattia di Parkinson idiopatica e di altre condizioni associate a sintomi parkinsoniani.[2]

La carbidopa presenta una denominazione chimica di N-amino-alfa-metil-3-idrossi-L-tirosina monoidrato. Inibisce potentemente la decarbossilasi degli aminoacidi aromatici (DDC) e, grazie alle sue proprietà chimiche, non attraversa la barriera emato-encefalica. A causa della sua attività, la carbidopa viene sempre somministrata contemporaneamente alla levodopa. È stata sviluppata una formulazione specifica contenente solo carbidopa per il trattamento delle nausea in pazienti in cui la terapia combinata levodopa/carbidopa non è efficace nel ridurre la nausea.[3]

Il primo prodotto approvato dalla FDA contenente solo carbidopa è stato sviluppato da Amerigens Pharmaceuticals Ltd ed è stato approvato nel 2014^10. D'altra parte, il trattamento combinato carbidopa/levodopa è stato originariamente sviluppato da Watson Labs, ma le informazioni storiche della FDA risalgono all'approvazione di questa terapia combinata sviluppata da Mayne Pharma nel 1992.[4]

Farmacologia

Indicazione d'uso

L'uso della carbidopa è indicato in combinazione con la levodopa per il trattamento dei sintomi della malattia di Parkinson idiopatica, del parkinsonismo postencefalitico e del parkinsonismo sintomatico causato da intossicazione da monossido di carbonio o manganese.[5]

La terapia combinata viene somministrata al fine di ridurre la nausea e il vomito indotti dalla levodopa.[5]

Il prodotto contenente carbidopa dovrebbe essere utilizzato nei pazienti in cui la terapia combinata di carbidopa/levodopa fornisce una dose giornaliera inferiore a quella adeguata.[5]

Inoltre, la carbidopa può essere impiegata nei pazienti in cui le dosi di carbidopa e levodopa richiedono una titolazione individuale.[5]

Farmacodinamica

Quando miscelata con levodopa, la carbidopa inibisce la conversione periferica della levodopa in dopamina e la decarbossilazione dell'ossitriptano in serotonina da parte della decarbossilasi degli aminoacidi aromatici L. Ciò comporta un aumento della quantità di levodopa e ossitriptano disponibile per il trasporto al sistema nervoso centrale. La carbidopa inibisce anche il metabolismo della levodopa nel tratto gastrointestinale, aumentando così la biodisponibilità della levodopa.[6]

La presenza di unità aggiuntive di levodopa circolante può aumentare l'efficacia dei neuroni dopaminergici ancora funzionanti ed è stato dimostrato che allevia i sintomi per un certo periodo di tempo. L'azione della carbidopa è molto importante in quanto la levodopa è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica mentre la dopamina non può farlo.[7] Pertanto, l'amministrazione di carbidopa è essenziale per prevenire la trasformazione della levodopa esterna in dopamina prima di raggiungere il sito d'azione principale nel cervello.[2]

La co-somministrazione di carbidopa con levodopa ha dimostrato di aumentare l'emivita della levodopa di oltre 1,5 volte, aumentando i livelli plasmatici e riducendo la clearance. La terapia combinata ha anche mostrato un aumento del recupero della levodopa nelle urine anziché della dopamina, il che dimostra un metabolismo ridotto. Questo effetto è stato osservato in una significativa riduzione delle dosi di levodopa richieste e una significativa riduzione della presenza di effetti collaterali come la nausea. Si è osservato che l'effetto della carbidopa non è dose-dipendente.[3]

Meccanismo d'azione

La carbidopa è un inibitore della DDC che, di conseguenza, inibisce il metabolismo periferico della levodopa.[8] La DDC è molto importante nella biosintesi dell'L-triptofano in serotonina e nella modifica dell'L-DOPA in dopamina.[6]

La DDC può essere trovata nella periferia del corpo e nella barriera emato-encefalica.[6] L'azione della carbidopa è concentrata sulla DDC periferica in quanto questo farmaco non può attraversare la barriera emato-encefalica.[7] Pertanto, la carbidopa impedirà il metabolismo della levodopa nella periferia, ma non avrà alcuna attività sulla generazione di dopamina nel cervello.

Assorbimento

Quando la levodopa/carbidopa viene somministrata per via orale, viene assorbito il 40-70% della dose somministrata.[9] Una volta assorbita, la carbidopa mostra una biodisponibilità del 58%^5. Dopo 143 minuti, si raggiunge una concentrazione massima di 0,085 mcg/ml con un'area sotto la curva (AUC) di 19,28 mcg.min/ml.[10]

Volume di distribuzione

Il volume di distribuzione riportato per la terapia combinata di carbidopa/levodopa è di 3,6 L/kg.[11] Tuttavia, la carbidopa è ampiamente distribuita nei tessuti, ad eccezione del cervello.[9] Dopo un'ora, la carbidopa si trova principalmente nel rene, nei polmoni, nell'intestino tenue e nel fegato.[12]

Legame proteico

È ampiamente accettato che il legame proteico della carbidopa sia del 76%. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi o la presentazione della fonte di queste informazioni.[2]

Metabolismo

La principale via metabolica per la carbidopa è rappresentata dalla perdita del gruppo funzionale idrazina (probabilmente come azoto molecolare). Ci sono diversi metaboliti del metabolismo della carbidopa, tra cui acido 3-(3,4-diidrossifenil)-2-metilpropionico, acido 3-(4-idrossi-3-metossifenil)-2-metilpropionico, acido 3-(3-idrossifenil)-2-metilpropionico, acido 3-(4-idrossi-3-metossifenil)-2-metillattico, acido 3-(3-idrossifenil)-2-metillattico e 3,4-diidrossifenilacetone.[12]

Via di eliminazione

Negli studi sugli animali, il 66% della dose somministrata di carbidopa è stato eliminato tramite l'urina, mentre l'11% è stato rinvenuto nelle feci. In studi condotti sull'uomo, è stato osservato un'escrezione urinaria che copre il 50% della dose somministrata.[12]

Emivita

L'emivita riportata della carbidopa è di circa 107 minuti.[10]

Clearance

Il tasso di clearance riportato per la terapia combinata di levodopa/carbidopa è di 51,7 L/h.[11]

Tossicità

L'LD50 della carbidopa riportato per il ratto è di 4810 mg/kg[^MSDS^]. Negli studi sugli animali, la carbidopa non ha mostrato incidenze di neoplasie e non ha avuto effetti sullo stato di fertilità e sullo sviluppo.[5]

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio con il solo prodotto contenente carbidopa. In caso di sovradosaggio, si consiglia immediato lavaggio gastrico e somministrazione di fluidi per via endovenosa. È necessario un monitoraggio elettrocardiografico continuo.[5]

Note

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 05.11.2011
  2. ^ a b c Carbidopa, su go.drugbank.com. URL consultato il 16 luglio 2023.
  3. ^ a b Ahlskog J., Parkinson's disease treatment guide for physicians, Oxford University Press, 2009, ISBN 978-0-19-537177-2.
  4. ^ Food and Drug Administration drugs approvals: Carbidopa, su accessdata.fda.gov.
  5. ^ a b c d e f FDA Official drug label: LODOSYN® (CARBIDOPA) TABLETS, su s3-us-west-2.amazonaws.com.
  6. ^ a b c J. A. Gilbert, L. M. Frederick e M. M. Ames, The aromatic-L-amino acid decarboxylase inhibitor carbidopa is selectively cytotoxic to human pulmonary carcinoid and small cell lung carcinoma cells, in Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research, vol. 6, n. 11, 2000-11, pp. 4365–4372. URL consultato il 16 luglio 2023.
  7. ^ a b H. P. Rang, M. Maureen Dale e J. M. Ritter, Rang and Dale's pharmacology, collana Student consult, Seventh edition, main edition, Elsevier, Churchill Livingstone, 2012, ISBN 978-0-7020-3471-8.
  8. ^ Aravind Mittur, Suneel Gupta e Nishit B. Modi, Pharmacokinetics of Rytary®, An Extended-Release Capsule Formulation of Carbidopa-Levodopa, in Clinical Pharmacokinetics, vol. 56, n. 9, 2017-09, pp. 999–1014, DOI:10.1007/s40262-017-0511-y. URL consultato il 16 luglio 2023.
  9. ^ a b Glown - Carbidopa drug, su glowm.com.
  10. ^ a b (EN) Dag Nyholm, Tommy Lewander e Cecilia Gomes-Trolin, Pharmacokinetics of Levodopa/Carbidopa Microtablets Versus Levodopa/Benserazide and Levodopa/Carbidopa in Healthy Volunteers, in Clinical Neuropharmacology, vol. 35, n. 3, 2012-05, pp. 111–117, DOI:10.1097/WNF.0b013e31825645d1. URL consultato il 16 luglio 2023.
  11. ^ a b Pedro Chaná, Angélica Fierro e Miguel Reyes-Parada, [Pharmacokinetic comparison of Sinemet and Grifoparkin (levodopa/carbidopa 250/25 mg) in Parkinson s disease: a single dose study], in Revista Medica De Chile, vol. 131, n. 6, 2003-06, pp. 623–631. URL consultato il 16 luglio 2023.
  12. ^ a b c S. Vickers, E. K. Stuart e J. R. Bianchine, Metabolism of carbidopa (1-(-)-alpha-hydrazino-3,4-dihydroxy-alpha-methylhydrocinnamic acid monohydrate), an aromatic amino acid decarboxylase inhibitor, in the rat, rhesus monkey, and man, in Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals, vol. 2, n. 1, 1974, pp. 9–22. URL consultato il 16 luglio 2023.

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