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Oseltamivir
L’oseltamivir (Belgique et Suisse) ou oséltamivir (France) est un médicament antiviral, délivré oralement, utilisé pour le traitement, la prévention des grippes A et B. Il est distribué sous la marque Tamiflu. Selon une étude publiée en 2015, ce médicament réduit aussi les risques de complication[2]. Il est produit à partir d'acide shikimique, un inhibiteur de la neuraminidase, l'enzyme présente en surface du virus qui attaque les parois des cellules à contaminer.  ProductionIl a été développé un peu avant 1996 par Gilead Sciences qui possède le brevet et vend la molécule (pour cinquante millions de dollars et 10 % du chiffre d’affaires) au groupe suisse Hoffman La Roche qui possède la licence exclusive sous la marque commerciale Tamiflu. Depuis , la société Gilead dénonce le contrat qui le lie au laboratoire Roche, accusant cette dernière de sous-estimer ses royalties[réf. souhaitée]. Le processus de fabrication était très long, de l’ordre d’une année en 2006[3]. Or, de très nombreux pays qui cherchent à se constituer des stocks importants ont passé commande dès le premier semestre 2005[évasif]. En , Roche annonce pouvoir produire plus de quatre cents millions de traitements par an[4], soit beaucoup plus que les commandes effectives des gouvernements[réf. nécessaire]. Selon une étude publiée en 2015, un nouveau procédé de fabrication, plus rapide et plus efficient, a été mis au point, à partir de la molécule D-glucose[5]. En FranceDans le cadre du plan de lutte contre une éventuelle pandémie grippale, la France constitue des stocks sur son territoire et met en place, en lien avec le service de santé des armées, une capacité de production d'antiviraux sous forme de comprimés, à partir du principe actif oseltamivir qu'elle achète en vrac aux laboratoires Roche[6]. Aspect et caractéristiques
OrigineAutour de 2005[réf. souhaitée], il a été révélé que le phosphate d'oseltamivir était produit à partir de l'acide shikimique contenu dans la badiane chinoise (Illicium verum)[7], aussi appelée anis étoilé et cultivée dans le sud de la Chine entre le Yunnan et la frontière vietnamienne. Cet acide qui ne présente aucune activité anti-virale subit de multiples transformations avant de devenir le phosphate d'oseltamivir[8], molécule active du Tamiflu. À présent, l'oseltamivir est également obtenu à partir d'autres procédés :
D'autres plantes comme le liquidambar ou le ginkgo sont des sources potentielles d'acide shikimique [réf. souhaitée]. Utilisation
Il est réputé efficace en ingestion orale contre la grippe de type A et B, contre le(s) nouveau(x) A-H5N1 TP ou HP (bien qu’un nouveau variant résistant soit déjà apparu au Viêt Nam en 2005), et qu’en laboratoire, des résistances sont apparues dès le test du médicament. Principes d'actionL’oseltamivir est un précurseur, en général administré sous forme de phosphate d’oseltamivir. Au niveau hépatique, il est converti in vivo en son métabolite actif, le GS4071 avec un bon taux de conversion et une bonne diffusion dans l’organisme. Le produit une fois ingéré et passé au travers de la barrière intestinale, 75 % au moins de la dose orale sont transformés dans l’organisme par des enzymes essentiellement hépatiques (estérases) en carboxylate d’oseltamivir (le principe actif). La molécule ne semble guère être dégradée par la suite et peut se retrouver intacte dans les eaux usées ce qui comporte un risque théorique de provoquer des résistances à cette dernière[12]. Une étude suédoise de 2011 souligne de nouveau le risque d'apparition de virus résistants à l'Oseltamivir par le biais de canards évoluant dans des eaux polluées avec cette substance[13]. Comme le zanamivir, l’oseltamivir agit comme inhibiteur analogue des états de transition de l’antigène de neuraminidase présente à la surface du virus. Autrement dit, il bloque les fonctions de la neuraminidase, l’enzyme de surface des virus A et B de la grippe, qui détache des glycoconjugués les résidus acide N-acétyl neuraminique (= acide sialique). Cette hydrolyse dont la fonction est peut-être incomplètement comprise, est une étape nécessaire à la diffusion de l’infection virale. EfficacitéSelon Jean Thierry Aubin du centre national de la grippe à l’Institut Pasteur : « En traitement préventif, en période de circulation du virus, il permet de ne faire qu’une grippe bénigne. En traitement curatif, il est efficace à la condition d’être administré dans les 24 à 48 heures après les premiers symptômes, et idéalement dans les toutes premières heures, car il bloque alors mieux la réplication du virus », mais son efficacité contre la grippe commune reste modérée avec une diminution des symptômes et de la durée de la maladie dans moins de la moitié des cas. Son utilisation dans les cas de grippe aviaire a été proposée, mais il n’a pu éviter un certain nombre de décès et avec des preuves d'efficacité considérées comme faibles[14] d'autant que les données de huit études sur les dix attestant du bien-fondé de sa prescription ne sont toujours pas publiées en 2012, ce qui est un sujet de polémique, relayé par le journal British Medical Journal[15],[16]. En 2008, le taux de résistance du virus grippal atteignait près de 10 % et semblait en forte croissance pour la grippe saisonnière dans certaines régions. On manque de recul, mais sur la base du modèle animal, on estime généralement que dans la grippe habituelle, le Tamiflu réduit de 24 h la durée des symptômes, et de 30 à 70 % le taux de complications (otites, sinusites, pneumonies).
On sait que des personnes en contact avec la maladie qui ont pris le médicament dans les 48 heures n’ont pas développé les symptômes, mais cela restera-t-il vrai si le virus change en s’humanisant (on connaît déjà un premier variant H5N1 HP résistant à l’oseltamivir découvert au Viêt Nam). Selon l'Organisation Mondiale de la Santé, le Tamiflu aurait des effets sur le virus de grippe H1N1 apparu au Mexique en [17],[18] mais il est trop tôt pour évaluer avec précision son efficacité. Les auteurs d'une étude publiée le par le British Medical Journal appellent le département de la santé britannique à reconsidérer de façon urgente leur politique dans le cadre de la pandémie du nouveau virus A (H1N1). En effet, les effets néfastes d'une prescription systématique comme les vomissements chez certains enfants pouvant conduire à une déshydratation et d'autres complications, l'emportent sur les bienfaits d'une réduction d'un jour et demi de la durée des symptômes. L'étude repose sur l'analyse de données disponibles issues d'essais comparatifs des inhibiteurs de la neuraminidase chez les enfants. Stratégie de distribution en cas de pandémieElle vise à protéger en premier lieu tous ceux qui seraient mobilisés pour faire face à une éventuelle pandémie, soit le personnel hospitalier, les pompiers, les forces de sécurité, etc. Le traitement préventif est réalisé à raison d’un comprimé par jour durant toute la période de circulation du virus. Pour le reste de la population, la distribution de capsules pourrait se faire seulement en traitement curatif, car de toute façon selon l’Institut Pasteur, « l’organisme a la possibilité de fabriquer des anticorps dans un délai de quinze jours, permettant ainsi à la personne d’être immunisée par la suite naturellement » en attendant la mise au point d’un futur vaccin, spécifiquement efficace contre le virus H5 N1. D’autre part, l’AFSSA (Agence française) recommande de se faire vacciner contre la grippe commune ce qui protège en moyenne 60 à 70 % des individus[19] et leur permet d’échapper aux symptômes de la grippe classique, permettant ainsi en cas d’épidémie de repérer plus vite les symptômes de la grippe aviaire et de donner plus rapidement aux malades un antiviral efficace. Usage vétérinaireIl est utilisé pour l’animal contre la grippe, mais semble aussi être actif contre le parvovirus canin, la panleucopénie féline et le complexe respiratoire canin connu sous le nom de la toux de chenil. Des études vétérinaires[20] à ce sujet sont en cours, mais de nombreux cliniciens vétérinaires ont rapporté de grands succès lors de son emploi dans les premières phases de ces maladies. Effets secondairesSelon le fabricant, des maux de tête, nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales ou encore des hallucinations peuvent survenir chez certains patients. Il est à souligner que Tamiflu est contre-indiqué en cas d'allergie à l'oseltamivir, ou en cas de problèmes rénaux. Aucun effet délétère chez le fœtus ou le nouveau-né de la femme allaitante n'a été retrouvé[21]. Soupçons sur des effets secondaires psychiatriques potentiellement mortelsDes soupçons pèsent sur la sûreté de ce produit, accusé d’avoir des effets secondaires psychiatriques potentiellement mortels. De 2004 à 2007, quinze adolescents japonais ont eu un comportement suicidaire pendant le traitement, notamment par défenestration[22]. Même en l’absence de preuve directe de la responsabilité de l’oseltamivir dans ces accidents, le gouvernement japonais a recommandé en 2007 de ne pas prescrire cette molécule chez les enfants et adolescents[23]. La FDA a signalé en 2005 des effets indésirables neuropsychiatriques chez des enfants et adolescents : délires, hallucinations, convulsions et troubles du comportement. En 2006, 103 notifications ont été signalées, dont trois décès[22], de même en 2007 pour la revue BMJ[24]. Chez l’animal, contre le H5N1L’efficacité de l’oseltamivir a été testée, par exemple sous l’autorité du Dr Anthony FAUCI, chef de l’institut national de l’allergie et des maladies infectieuses, aux États-Unis par l’équipe du St. Jude Children’s Research Hospital de Memphis, Tennessee, États-Unis.
Résistance viraleEn 2004, on pensait que les résistances acquises par des virus aux antiviraux étaient rares parmi les souches grippales circulantes, mais[style à revoir] sur la base d'études datant de 10 ans. Roche, le fabricant de l’oseltamivir n’a pas caché ce risque et a fait savoir — depuis au moins — qu’en présence de la molécule active du Tamiflu (le carboxylate d’oseltamivir), des variants mutants du virus de l’Influenza A sont apparus lors des expérimentations du médicament. La résistance semble liée à des changements moléculaires des acides aminés au sein de la neuraminidase ou de l’hémagglutinine ou de ces deux glyco-protéines à la fois.
Des résistances croisées ont aussi été observées in vitro entre des virus Influenza mutants devenus résistants au zanamivir et avec d’autres devenus résistants à l’oseltamivir ; 3 cas observés à l’époque de la rédaction du document (). Le myxovirus de type B, plus rare que sa forme A, comporte également des variants résistants (moins de 2 %) mais qui sont transmissibles[26]. La proportion de souches résistantes tend à augmenter fortement, passant de 1 % à 14 % en 2007[27]. Des souches du virus grippal saisonnier résistantes au Tamiflu ont été trouvées l’hiver 2007-2008 en Scandinavie, puis au Québec. Le laboratoire de Guy Boivin ref spécialiste des virus grippaux au Québec.[réf. nécessaire] a détecté en sur 25 souches testées deux souches résistantes au Tamiflu (soit un taux de résistance de 10 %). Ce taux est de 40 % et de 20 % dans l’ensemble de l’Europe. Résistance au H5N1Le H5N1 est le variant, dit aviaire, du virus grippal. Il est beaucoup plus pathogène que la grippe saisonnière, et il attaque parfois tous les organes et non seulement les poumons, avec une mortalité de très loin supérieure. Il semble que l’efficacité de l’oseltamivir soit très limitée si le médicament est pris tardivement, et qu’elle puisse être améliorée par une augmentation des doses et/ou de la durée du traitement, mais les retours d’expérience en 2005-2006 ne sont pas encore clairs[réf. nécessaire]. En 2004, une mutation de la neuraminidase était constatée conférant une résistance du virus grippal à l'oseltamivir. Ce type de mutation semble toutefois plus rare que celles qui confèrent une résistance du virus à d'autres antiviraux tels que l'amantadine ou la rimantadine[28]. Début , une étude[29] confirme qu’en chez une Vietnamienne de 14 ans infectée par le virus H5N1, un variant du virus résistant à l’oseltamivir a été détecté. Ce virus mutant a été cloné. Il a servi à infecter expérimentalement des volailles pour étudier chez elles la sensibilité de ce nouveau variant du virus aux antiviraux. Heureusement[non neutre], dans ce cas, la souche résistante à l’oseltamivir est restée sensible à l’autre antiviral de la même famille, le zanamivir (Relenza), mais dans le passé, des résistances croisées à plusieurs médicaments ont déjà été observées chez des virus infectant l’homme. D’autres études ont confirmé la présence de souches résistantes à l’oseltamivir[30]. De nombreux experts[Qui ?], dont Yi Guan et Kawaoka estiment que la plupart des variants du virus A H5N1HP restent toujours sensibles à l’oseltamivir, mais une utilisation à mauvais escient d’antiviraux pourrait faciliter l’apparition rapide de souches résistantes (comme les antibiotiques avec les bactéries).   Cet article ne cite pas suffisamment ses sources (). Si vous disposez d'ouvrages ou d'articles de référence ou si vous connaissez des sites web de qualité traitant du thème abordé ici, merci de compléter l'article en donnant les références utiles à sa vérifiabilité et en les liant à la section « Notes et références ». En pratique : Quelles sources sont attendues ? Comment ajouter mes sources ? En 2005, l’essentiel de la stratégie médicamenteuse repose sur le stockage de grandes quantités d’oseltamivir. Elle pourrait être insuffisante. Les experts conseillent donc d’aussi stocker du Relenza et surtout de suivre de très près les évolutions du virus au fur et à mesure de sa propagation dans l’espace et dans le temps. Les résistances obligeraient à augmenter les doses et/ou à changer de molécules ou de passer par une bi ou trithérapie qui finissent aussi parfois aussi par échouer (ex : résistances apparaissant pour le VIH/SIDA). Selon un communiqué de Roche du , l’incidence de la résistance détectée chez des patients traités reste stable avec 0,32 % des adultes concernés et 4,1 % des enfants et aucun nouveau cas de résistance du H5N1 n’a été repéré[réf. souhaitée]. Roche surveille l’apparition d’éventuelles résistances avec le réseau Neuraminidase Inhibitor Susceptibility Network (NISN). : l’OMS signale une mutation génétique du H5N1 détectée en Égypte le rendant moins sensible à l’oseltamivir, trouvée chez deux malades égyptiens morts du H5N1 : une jeune fille de 16 ans et son oncle âgé de 26 ans. L’OMS ne modifie pas ses recommandations de sur le traitement du virus H5N1. Selon l’InVS (Bulletin Hebdomadaire International ), la sensibilité in vitro du virus A/H5N1 à l’oseltamivir semble avoir diminué d’un facteur 5 à 30 entre 2004 et 2005[31]. En , J. McKimm-Breschkin a alerté la communauté scientifique sur la résistance de certains variants du H5N1 à l’oseltamivir (souches isolées en Asie du Sud-Est[32]), ce qui a incité l’InVS à faire un point pour les souches isolées en 2007. Ce bilan montre que la rapidité de la prise en charge médicale est importante (elle pourrait expliquer la différence de mortalité constatée entre l’Indonésie et l’Égypte (où la prise en charge est plus rapide)[33]. Résistance au H1N1L'oseltamivir a été très utilisé contre la grippe pandémique (H1N1) de 2009[34]. Rien qu'aux États-Unis, d' à , 8,2 millions d'ordonnances ont été délivrées contre le H1N1 (antiviraux inhibiteurs de neuraminidase. Ils ont selon une étude américaine évité lors de la saison grippale 2009-2010 de 8 400 à 12 600 hospitalisations (60 % de ces hospitalisations évitées l'ont été pour des adultes de 18-64 ans et le reste presque à parts égales pour les enfants de 0-17 ans et les adultes de plus de 65 ans)). Des recommandations[35] cherchent à limiter ce risque, mais des effets adverses de traitements en masse existent[36], et l'apparition de souches résistantes est toujours à craindre.
Stratégies d’utilisation de l’Oseltamivir (et des antigrippaux)Proposition d'un fonds commun d’antivirauxLes antiviraux sont très peu disponibles pour les pays pauvres ou le sont en quantité insuffisante. L’OMS et le groupe Roche ont dès l’été 2005 émis l’idée d'un stock d’un million de doses d’antigrippal oseltamivir (il en faudrait trois, rien que pour l’Asie du Sud-est). Roche s’est engagé à tenir le stock à disposition de l’OMS pendant cinq ans. L’OMS était aussi en 2005 en discussion avec un autre groupe pour obtenir d’autres médicaments antiviraux. Le , la France a proposé à l’Union Européenne que chaque État-Membre mette au pot commun 1 à 3 % de ses stocks d’antiviraux, sans parler encore d’un lieu de stockage et du conditionnement ou des modes d’attribution. À cette date, il y a 130 millions de traitements d’oseltamivir pour environ 2 % de la population mondiale (6,5 milliards de personnes). On en espère trois cents millions pour . Évaluation du stock nécessaireL’OMS recommande un stock pour au moins 25 % de la population (pour une vague grippale, mais souvent il y en a deux, voire trois). Il s’agit surtout de freiner et limiter la pandémie en attendant le vaccin qui ne pourra être produit en moins de six mois.
On lit souvent que la grippe espagnole s’était approchée d’un taux de 25 % de malades (quarante à cinquante millions de morts en 1918-1919 selon l’OMS). Mais en réalité ce chiffre est une moyenne qui ne doit pas cacher que certaines populations et/ou certains lieux ont été touchés à 100 %, et d’autres ont été quasi-épargnés. De plus, chaque pandémie se fait généralement en deux ou trois vagues, pour chacune desquelles on aimerait disposer d’un stock d’antiviraux si le vaccin n’est pas disponible ou si le virus a muté entre deux vagues. La France possède ainsi un stock pour plus de 50 % de sa population. Le ministre français de la santé a en effet indiqué en , que le pays détenait suffisamment de médicaments antiviraux (dont Tamiflu) pour traiter trente-trois millions de malades. Risques de « surprescription »Des souches virales de H5N1 plus ou moins résistantes au Tamiflu sont déjà apparues en Asie. En 2007, des chercheurs[38] suédois ont suggéré de ne pas trop prescrire de Tamiflu, car un pourcentage significatif des molécules d’oseltamivir éliminées via l’urine ou les excréments dans les réseaux d’assainissement n’est pas — d’après leurs tests — dégradé lors du traitement des eaux usées par les stations d’épuration. Dans certains pays, dont le Japon, où le Tamiflu est très utilisé, les taux susceptibles d’être présents dans les égouts et eaux des milieux naturels ne sont plus négligeables selon les chercheurs. Il y a un risque que les virus grippaux excrétés par des animaux ou des humains grippés, et éliminés dans les eaux de surface en aval des stations d’épuration, en contact avec le Tamiflu puissent contribuer au développement de résistances à l’oseltamivir. Roche estime de son côté qu’une telle résistance est improbable, mais des études[39] récentes ou en cours montrent que les hormones ou certains polluants perdus par les stations d’épuration ont un impact très significatif en aval de leurs émissaires. Questions éthiques
Les modes de diffusion jusqu’au destinataire final sont aussi une question importante (envoyé aux médecins, aux pharmacies, aux mairies, envoyé par la poste.. ?). Certains médicaments traditionnels et huiles essentielles ont des effets antiviraux, mais n’ont pas été testés en tant que médicament. Quelle attitude avoir vis-à-vis de ces produits ? L’engouement général des années 2004-2005 pour l’oseltamivir a été tempéré :
Selon des études OMS de 2001 et 2002, ce médicament a permis de réduire les symptômes de grippe saisonnière de 38 %, mais même si 70 % de ceux qui ont pris de l’oseltamivir à titre préventif ne sont pas tombés malade de la grippe saisonnière, fin 2005 on manquait encore de statistiques sur la réduction de la mortalité dans le cas d’infection par le H5N1 pour les personnes traitées, faute d’essais cliniques et d’un nombre suffisant de retours d’expérience. ChronologieLe , le gouvernement du Royaume-Uni a annoncé qu’il constituerait un stock d’oseltamivir afin de pouvoir traiter un quart de la population du pays, en préparation d’une pandémie de grippe aviaire de sous-type H5N1. Cependant, les réserves devraient s’épuiser rapidement au niveau mondial en cas d’émergence pandémique. Vers la fin , Roche Holding AG a confirmé que l’énorme demande de Tamiflu avait saturé les limites de production actuelles, les nouveaux clients ayant alors à faire face à des délais pouvant monter à deux ans. Afin de satisfaire la demande américaine, Roche a annoncé qu’il devrait ouvrir une nouvelle usine de production en Amérique du Nord durant la fin 2005. Le , le laboratoire Roche a indiqué qu’il offrait à l’OMS trente millions de capsules d’oseltamivir permettant de soigner trois millions de personnes. Ce stock sera en priorité disponible pour les populations des pays pauvres incapables d’acheter rapidement un stock de ce médicament très coûteux en cas de menace épidémique. Le premier lot de dix millions de capsules devrait être livré début 2006 et le complément vers le milieu de l’année. Sous la pression de l’OMS et de l’OMC, le , il a annoncé vouloir négocier avec d’autres laboratoires pour autoriser la production d’oseltamivir sous licence. La production du médicament sera multipliée par dix d’ici fin 2006 par rapport aux chiffres de 2003. RechercheEn , Roche dit poursuivre ses études sur :
DiversL'oseltamivir fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en )[40]. Notes et références
Voir aussiArticles connexes
Liens externes
Bibliographie
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