Incrétine

Les incrétines (GLP-1 pour glucagon-like peptide-1 et GIP pour Peptide insulinotrope dépendant du glucose ou glucose-dependent insulinotropic peptide) sont des hormones gastro-intestinales qui stimulent la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie est trop élevée (glycémie postprandiale). Ils ralentissent également la vidange gastrique. Le GLP-1 inhibe en outre la libération du glucagon, hormone hyperglycémiante, au niveau du pancréas via un récepteur spécifique couplé aux protéines G.

Ils sont rapidement dégradés par le dipeptidyl peptidase-4 (DPP4)[1]. Le GLP-1 étant dégradé en moins de deux minutes et clivé au niveau du résidu d'alanine à la position 2.

Historique

Le rôle du tube digestif dans la stimulation de la sécrétion de l'insuline est suspecté dès 1964[2]. Puis, ce rôle est prouvé par une expérience consistant à comparer la sécrétion d'insuline en réponse à, d'une part une administration de glucose par voie orale, et d'autre part une administration par voie intraveineuse (IV). Les résultats montrent alors une sécrétion d'insuline considérablement accrue en cas d'administration orale, ce qui démontre le rôle de l'appareil digestif dans cette sécrétion.

Production

Elles sont synthétisées par le gène proglucagon (d'où son nom : glucagon-like peptide-1) essentiellement dans les cellules α pancréatiques et les cellules L intestinales.

Le récepteur aux incrétines est situé dans différents organes : pancréas, cœur, poumons... L'activation de ce récepteur augmente la sécrétion d'insuline, tend à protéger les cellules pancréatiques, diminue la production hépatique en glucose, la vidange gastrique et l'appétit[3].

Utilisation médicale

Ils sont utilisés dans le traitement du diabète de type 2. Parmi les analogues des incrétines, il y a :

• l'exénatide (Byetta⁰), analogue d'une molécule trouvée dans la salive d'un lézard géant[4] ;
• le liraglutide se distingue du GLP-1 par seulement deux acides aminés[5]. Le dulaglutide et le sémaglutide ont une durée d'action prolongée.

Elles ont une plus grande résistance vis-à-vis de la dégradation par le DPP-IV que le GLP-1.

La sitagliptine (Januvia), la vildagliptine, la saxagliptine et l'alogliptine sont des inhibiteurs de la dégradation du GLP-1 par l'intermédiaire de l'inhibition de la DPP-4, augmentant ainsi indirectement le taux de GLP-1 endogène.

Les analogues des incrétines pourraient avoir un effet favorable sur le poids des patients[6],[7]. Ils auraient une action protectrice sur le cœur et sur le rein [8], indépendamment de l'effet sur le diabète[9]. Ils diminuent la mortalité globale d'environ 12%[10].

Ils sont plus efficaces que les gliptines[11].

Effets indésirables

En 2013, deux études associant les incrétines et les gliptines à un risque accru de pancréatites et de métaplasie des cellules ductales[Note 1] ont été publiées[12],[13] ce qui a amené la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis[14],[15] puis l'Agence européenne des médicaments à demander des investigations complémentaires sur les risques pancréatiques des traitements basés sur ces molécules dans le diabète de type 2[16]. Ce risque n'a cependant pas été confirmé par la suite[17],[18]. Il n'y a pas de risques, non plus, pour le cancer du pancréas[19].

Il existe un risque d'occlusion intestinale potentiellement grave associé aux médicaments à base d'incrétines[20].

Notes et références

Notes

1. Le pancréas exocrine est formé de deux types cellulaires, les cellules acineuses et les cellules canalaires ou ductales.

Références

1. Drucker DJ, The biology of incretin hormones, Cell Metab, 2006;3:153–165
2. McIntyre N, Holdsworth CD, Turner DS, New interpretation of oral glucose tolerance, Lancet, 1964;2:20–21
3. Plutzky J, The incretin axis in cardiovascular disease, Circulation, 2011;124:2285-2289
4. Christel CM, DeNardo DF, Secor SM, Metabolic and digestive response to food ingestion in a binge-feeding lizard, the Gila monster (Heloderma suspectum), J Exp Biol, 2007;210():3430–3439
5. Kela R, Khunti K, Davies MJ, Liraglutide for type 2 diabetes mellitus, Expert Opin Biol Ther, 2011;11:951–959
6. Barrera JG, Sandoval DA, D'Alessio DA, Seeley RJ, GLP-1 and energy balance: an integrated model of short-term and long-term control, Nat Rev Endocrinol, 2011;7:507–516
7. Vilsbøll T, Christensen M, Junker AE, Knop FK, Gluud LL, Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials, BMJ, 2011;343:d7771.
8. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials, Lancet Diabetes Endocrinol, 2019; 7:776–785
9. Fields AV, Patterson B, Karnik AA, Shannon RP, Glucagon-like peptide-1 and myocardial protection: more than glycemic control, Clin Cardiol, 2009;32:236–243
10. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials, Lancet Diabetes Endocrinol, 2021;9:653–662
11. Matthew M. Y. Lee, Nazim Ghouri, Darren K. McGuire et Martin K. Rutter, « Meta-analyses of Results From Randomized Outcome Trials Comparing Cardiovascular Effects of SGLT2is and GLP-1RAs in Asian Versus White Patients With and Without Type 2 Diabetes », Diabetes Care, vol. 44, n^o 5,‎ mai 2021, p. 1236–1241 (ISSN 1935-5548, PMID 33707305, DOI 10.2337/dc20-3007, lire en ligne, consulté le 22 décembre 2022)
12. (en) (en) S. Singh, H.Y. Chang, T.M. Richards, J.P. Weiner, J.M. Clark, J.B. Segal, « Glucagonlike Peptide 1-Based Therapies and Risk of Hospitalization for Acute Pancreatitis in Type 2 Diabetes Mellitus: A Population-Based Matched Case-Control Study », JAMA internal medicine, vol. 173, n^o 7,‎ 2013, p. 1-6 (PMID 23440284, DOI 10.1001/jamainternmed.2013.2720, lire en ligne [html], consulté le 28 mars 2013) modifier
13. (en) (en) A.E Butler, M. Campbell-Thompson, T. Gurlo, D.W. Dawson, M. Atkinson, P.C. Butler, « Marked Expansion of Exocrine and Endocrine Pancreas with Incretin Therapy in Humans with increased Exocrine Pancreas Dysplasia and the potential for Glucagon-producing Neuroendocrine Tumors », Diabetes, vol. 62, n^o 7,‎ 2013, p. 2595-2604 (PMID 23524641, PMCID PMC3712065, DOI 10.2337/db12-1686, lire en ligne [html], consulté le 28 mars 2013) modifier
14. Alerte FDA 2008
15. Alerte FDA 2009
16. [PDF](en) Communiqué de presse EMA 26 mars 2013
17. Faillie J-L, Azoulay L, Patenaude V, Hillaire-Buys D, Suissa S, Incretins and risk of acute pancreatitis in patients with type 2 diabetes: cohort study, BMJ, 2014:348:g2780
18. Li L, Shen J, Bala MB et al. Incretin treatment and risk of pancreatitis in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of randomised and non-randomised studies, BMJ, 2014:348:g2366
19. Khemayanto Hidayat, Ying-Yi Zhou, Hong-Zhen Du et Li-Qiang Qin, « A systematic review and meta-analysis of observational studies of the association between the use of incretin-based therapies and the risk of pancreatic cancer », Pharmacoepidemiology and Drug Safety,‎ 12 octobre 2022 (ISSN 1099-1557, PMID 36224724, DOI 10.1002/pds.5550, lire en ligne, consulté le 22 décembre 2022)
20. Bastien Gudin, Chayma Ladhari, Perrine Robin et Marie-Laure Laroche, « Incretin-based drugs and intestinal obstruction: A pharmacovigilance study », Therapie, vol. 75, n^o 6,‎ 2020, p. 641–647 (ISSN 1958-5578, PMID 32418731, DOI 10.1016/j.therap.2020.02.024, lire en ligne, consulté le 20 janvier 2023)

Voir aussi

• Effet incrétine