Liraglutide

Liraglutide
Identification
N^o CAS	204656-20-2
N^o ECHA	100.241.015
Code ATC	A10BJ02
SMILES	C(CCC)CCCCCCCCCCCC(N[C@H](C(=O)NCCCC[C@H](NC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@@H](NC(CNC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@@H](NC(CNC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@@H](N)Cc1cnc[nH]1)=O)C)=O)CCC(=O)O)=O)=O)[C@H](O)C)=O)Cc1ccccc1)=O)[C@H](O)C)=O)CO)=O)CC(=O)O)=O)C(C)C)=O)CO)=O)CO)=O)Cc1ccc(cc1)O)=O)CC(C)C)=O)CCC(=O)O)=O)=O)CCC(=O)N)=O)C)=O)C)=O)C(N[C@H](C(N[C@H](C(N[C@H](C(N[C@H](C(N[C@H](C(N[C@H](C(N[C@H](C(N[C@H](C(NCC(N[C@H](C(NCC(O)=O)=O)CCCNC(N)=N)=O)=O)CCCNC(N)=N)=O)C(C)C)=O)CC(C)C)=O)Cc1c[nH]c2c1cccc2)=O)C)=O)[C@@H](C)CC)=O)Cc1ccccc1)=O)CCC(=O)O)=O)CCC(=O)O)=O PubChem, vue 3D
InChI	InChI : vue 3D InChI=1/C172H265N43O51/c1-18-20-21-22-23-24-25-26-27-28-29-30-37-53-128(223)193-112(59-64-132(227)228)148(244)180-68-41-40-50-111(154(250)199-116(62-67-135(233)234)155(251)204-120(73-100-44-33-31-34-45-100)160(256)214-140(93(11)19-2)168(264)192-97(15)146(242)201-122(76-103-79-183-108-49-39-38-48-106(103)108)158(254)203-118(72-90(5)6)159(255)212-138(91(7)8)166(262)200-110(52-43-70-182-172(177)178)150(246)184-81-129(224)194-109(51-42-69-181-171(175)176)149(245)187-84-137(237)238)196-144(240)95(13)189-143(239)94(12)191-153(249)115(58-63-127(174)222)195-130(225)82-185-152(248)114(61-66-134(231)232)198-156(252)117(71-89(3)4)202-157(253)119(75-102-54-56-105(221)57-55-102)205-163(259)124(85-216)208-165(261)126(87-218)209-167(263)139(92(9)10)213-162(258)123(78-136(235)236)206-164(260)125(86-217)210-170(266)142(99(17)220)215-161(257)121(74-101-46-35-32-36-47-101)207-169(265)141(98(16)219)211-131(226)83-186-151(247)113(60-65-133(229)230)197-145(241)96(14)190-147(243)107(173)77-104-80-179-88-188-104/h31-36,38-39,44-49,54-57,79-80,88-99,107,109-126,138-142,183,216-221H,18-30,37,40-43,50-53,58-78,81-87,173H2,1-17H3,(H2,174,222)(H,179,188)(H,180,244)(H,184,246)(H,185,248)(H,186,247)(H,187,245)(H,189,239)(H,190,243)(H,191,249)(H,192,264)(H,193,223)(H,194,224)(H,195,225)(H,196,240)(H,197,241)(H,198,252)(H,199,250)(H,200,262)(H,201,242)(H,202,253)(H,203,254)(H,204,251)(H,205,259)(H,206,260)(H,207,265)(H,208,261)(H,209,263)(H,210,266)(H,211,226)(H,212,255)(H,213,258)(H,214,256)(H,215,257)(H,227,228)(H,229,230)(H,231,232)(H,233,234)(H,235,236)(H,237,238)(H4,175,176,181)(H4,177,178,182)/t93-,94-,95-,96-,97-,98+,99+,107-,109-,110-,111-,112-,113-,114-,115-,116-,117-,118-,119-,120-,121-,122-,123-,124-,125-,126-,138-,139-,140-,141-,142-/m0/s1 InChIKey : KAIWQAZASNVPLR-QCIJIYAXBI Std. InChI : vue 3D InChI=1S/C172H265N43O51/c1-18-20-21-22-23-24-25-26-27-28-29-30-37-53-128(223)193-112(59-64-132(227)228)148(244)180-68-41-40-50-111(154(250)199-116(62-67-135(233)234)155(251)204-120(73-100-44-33-31-34-45-100)160(256)214-140(93(11)19-2)168(264)192-97(15)146(242)201-122(76-103-79-183-108-49-39-38-48-106(103)108)158(254)203-118(72-90(5)6)159(255)212-138(91(7)8)166(262)200-110(52-43-70-182-172(177)178)150(246)184-81-129(224)194-109(51-42-69-181-171(175)176)149(245)187-84-137(237)238)196-144(240)95(13)189-143(239)94(12)191-153(249)115(58-63-127(174)222)195-130(225)82-185-152(248)114(61-66-134(231)232)198-156(252)117(71-89(3)4)202-157(253)119(75-102-54-56-105(221)57-55-102)205-163(259)124(85-216)208-165(261)126(87-218)209-167(263)139(92(9)10)213-162(258)123(78-136(235)236)206-164(260)125(86-217)210-170(266)142(99(17)220)215-161(257)121(74-101-46-35-32-36-47-101)207-169(265)141(98(16)219)211-131(226)83-186-151(247)113(60-65-133(229)230)197-145(241)96(14)190-147(243)107(173)77-104-80-179-88-188-104/h31-36,38-39,44-49,54-57,79-80,88-99,107,109-126,138-142,183,216-221H,18-30,37,40-43,50-53,58-78,81-87,173H2,1-17H3,(H2,174,222)(H,179,188)(H,180,244)(H,184,246)(H,185,248)(H,186,247)(H,187,245)(H,189,239)(H,190,243)(H,191,249)(H,192,264)(H,193,223)(H,194,224)(H,195,225)(H,196,240)(H,197,241)(H,198,252)(H,199,250)(H,200,262)(H,201,242)(H,202,253)(H,203,254)(H,204,251)(H,205,259)(H,206,260)(H,207,265)(H,208,261)(H,209,263)(H,210,266)(H,211,226)(H,212,255)(H,213,258)(H,214,256)(H,215,257)(H,227,228)(H,229,230)(H,231,232)(H,233,234)(H,235,236)(H,237,238)(H4,175,176,181)(H4,177,178,182)/t93-,94-,95-,96-,97-,98+,99+,107-,109-,110-,111-,112-,113-,114-,115-,116-,117-,118-,119-,120-,121-,122-,123-,124-,125-,126-,138-,139-,140-,141-,142-/m0/s1 Std. InChIKey : KAIWQAZASNVPLR-QCIJIYAXSA-N
Propriétés chimiques
Formule	C172H265N43O51  [Isomères]
Masse molaire[1]	3 751,202 ± 0,180 1 g/mol C 55,07 %, H 7,12 %, N 16,06 %, O 21,75 %,
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Le liraglutide est un antidiabétique de la classe des incrétinomimétiques, administré par voie sous-cutanée.

Pharmacologie

La demi-vie est d'environ 12 heures[2]. Il est donné en une injection quotidienne.

Mode d'action

Le liraglutide est un agoniste des récepteurs aux incrétines, d'où un effet hypoglycémiant. Il s'agit d'un analogue de l'incrétine humaine et se présente sous forme d'un oligopeptide, proche de la forme humaine, et attaché à un acide gras, permettant une diminution de sa dégradation[2].

Il se fixe également aux récepteurs du GLP-1 du nucleus arcuatus au niveau de l'hypothalamus[3], structure responsable de la faim et de la sensation de satiété.

Indication

Il s'agit du traitement du diabète de type 2.

Aux États-Unis, la Food and Drug Administration autorise depuis fin 2014 son emploi chez la personne obèse non diabétique, avec une dose de 3 mg quotidienne[4] (doses plus importantes que pour le diabète). Ce n'est pas le cas en France .Une étude publiée en mai 2021 démontre qu'en associant exercice physique et un traitement avec liraglutide on réussit à maintenir pendant un an, une perte de poids chez des sujets non diabétiques [5].

Efficacité

Les études ont essentiellement porté sur l'association avec le traitement standard (biguanides et/ou sulfamides hypoglycémiants) et sur le niveau glycémique (ou sur celui de l'hémoglobine glyquée). Cela entraîne une diminution du risque de survenue d'une complication cardiovasculaire[6], essentiellement chez les patients ayant fait un premier accident cardio-vasculaire[7] ou chez les porteurs d'une atteinte rénale[8].

Le liraglutide améliore l'équilibre des diabétiques au moins autant qu'avec une insuline de type glargine[9]. Il parvient à une meilleure équilibration du diabète, en association avec de la metformine et de la rosiglitazone[10] et fait mieux que cette dernière, en association avec un sulfamide hypoglycémiant[11]. Il semble meilleur que l'exénatide en prise biquotidienne[12] ou en prise hebdomadaire[13] et que la sitagliptine[14]. Il permet également une diminution modérée de la pression artérielle[15] et aurait un effet protecteur sur le rein[16].

Donné à des personnes obèses, sans forcément avec un diabète associé et en complément d'un régime, il permet une perte de poids plus importante[17].

Il est en cours de test dans la stéatose hépatique non alcoolique, entraînant une normalisation histologique dans plus d'un tiers des cas[18].

Effets indésirables

En 2013, deux études associant les incrétines et les gliptines ont conclu à un risque accru de pancréatites et de métaplasie des cellules ductales[Note 1] ont été publiées[19],[20], ce qui a amené la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis[21],[22] puis l'Agence européenne des médicaments à demander des investigations complémentaires sur les risques pancréatiques des traitements basés sur ces molécules dans le diabète de type 2[23].

En Europe, les molécules impliquées dans ces demandes de recherche complémentaire sont : l'exénatide (Byetta, Bydureon), la liraglutide (Victoza), la lixisénatide (Lyxumia), la sitagliptine (Efficib, Januvia, Janumet, Ristaben, Ristfor, Tesavel, Velmetia, Xelevia), la saxagliptine (Komboglyze, Onglyza), la linagliptine (Jentadueto, Trajenta) et la vildagliptine (Eucreas, Galvus, Icandra, Jalra, Xiliarx, Zomarist).

Notes et références

Notes

1. Le pancréas exocrine est formé de deux types cellulaires, les cellules acineuses et les cellules canalaires ou ductales.

Références

1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
2. (en) H. Agersø, L. B. Jensen, B. Elbrønd, P. Rolan et M. Zdravkovic, « The pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of NN2211, a new long-acting GLP-1 derivative, in healthy men », Diabetologia, vol. 45, n^o 2,‎ février 2002, p. 195-202 (lire en ligne, consulté le 10 juillet 2015)
3. Secher A, Jelsing J, Baquero AF et al. The arcuate nucleus mediates GLP-1 receptor agonist liraglutide-dependent weight loss, J Clin Invest, 2014;124:4473–4488
4. FDA approves weight-management drug Saxenda, FDA, décembre 2014
5. Healthy Weight Loss Maintenance with Exercise, Liraglutide, or Both Combined N Engl J Med 2021; 384:1719-1730 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2028198?query=TOC
6. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes, N Engl J Med, 2016;375:311-322
7. Verma S, Poulter NR, Bhatt DL et al. Effects of liraglutide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus with or without history of myocardial infarction or stroke, Circulation, 2018;138:2884–2894
8. Mann JF, Fonseca V, Mosenzon O, Effects of liraglutide versus placebo on cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease, Circulation, 2018;138:2908–2918
9. (en) D. Russell-Jones, A. Vaag, O. Schmitz et al., « Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU) : a randomised controlled trial », Diabetologia, vol. 52, n^o 10,‎ octobre 2009, p. 2046-2055 (lire en ligne, consulté le 10 juillet 2015)
10. (en) Bernard Zinman, John Gerich, John B. Buse et al., « Efficacy and Safety of the Human Glucagon-Like Peptide-1 Analog Liraglutide in Combination With Metformin and Thiazolidinedione in Patients With Type 2 Diabetes (LEAD-4 Met+TZD) », Diabetes Care, vol. 32, n^o 7,‎ juillet 2009, p. 1227-1230 (DOI 10.2337/dc08-2124)
11. (en) M. Marre, J. Shaw, M. Brändle et al., « Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD-1 SU) », Diabetic Medicine, vol. 26, n^o 3,‎ mars 2009, p. 268-278 (DOI 10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x)
12. (en) John B Buse, Julio Rosenstock, Giorgio Sesti et al., « Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6) », The Lancet, vol. 374, n^o 9683,‎ 4 juillet 2009, p. 39-47 (DOI 10.1016/S0140-6736(09)60659-0)
13. (en) John B Buse, Michael Nauck, Thomas Forst et al., « Exenatide once weekly versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes (DURATION-6): a randomised, open-label study », The Lancet, vol. 381, n^o 9861,‎ 12 janvier 2013, p. 117-127 (DOI 10.1016/S0140-6736(12)61267-7)
14. (en) Richard E Pratley, Anne Bloch Thomsen, Rie Elvang Søndergaard, Melanie Davies et al., « Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial », The Lancet, vol. 375, n^o 9724,‎ 24 avril 2010, p. 1447-1456 (DOI 10.1016/S0140-6736(10)60307-8)
15. Fonseca VA, Devries JH, Henry DR et al. Reductions in systolic blood pressure with liraglutide in patients with type 2 diabetes: insights from a patient-level pooled analysis of six randomized clinical trials, J Diabetes Complications, 2014;28:399–405
16. Mann JF, Ørsted DD, Brown-Frandsen K et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes, N Engl J Med, 2017;377:839-848
17. (en) Xavier Pi-Sunyer, Arne Astrup, Ken Fujioka et al., « A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management », N Engl J Med, vol. 373,‎ 2 juillet 2015, p. 11-22 (DOI 10.1056/NEJMoa1411892)
18. Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study, Lancet, 2016;387:679–690
19. (en) S. Singh, H.Y. Chang, T.M. Richards, J.P. Weiner, J.M. Clark, J.B. Segal, « Glucagonlike Peptide 1-Based Therapies and Risk of Hospitalization for Acute Pancreatitis in Type 2 Diabetes Mellitus: A Population-Based Matched Case-Control Study », JAMA internal medicine, vol. 173, n^o 7,‎ 2013, p. 1-6 (PMID 23440284, DOI 10.1001/jamainternmed.2013.2720, lire en ligne [html], consulté le 28 mars 2013) modifier
20. (en) A.E Butler, M. Campbell-Thompson, T. Gurlo, D.W. Dawson, M. Atkinson, P.C. Butler, « Marked Expansion of Exocrine and Endocrine Pancreas with Incretin Therapy in Humans with increased Exocrine Pancreas Dysplasia and the potential for Glucagon-producing Neuroendocrine Tumors », Diabetes, vol. 62, n^o 7,‎ 2013, p. 2595-2604 (PMID 23524641, PMCID PMC3712065, DOI 10.2337/db12-1686, lire en ligne [html], consulté le 28 mars 2013) modifier
21. (en) « Alerte FDA 2008 »
22. (en) « Alerte FDA 2009 »
23. (en) European Medicines Agency, « European Medicines Agency investigates findings on pancreatic risks with GLP-1-based therapies for type 2 diabetes » [PDF], 26 mars 2013 (consulté le 10 juillet 2015)