François Kalfon a été élu conseiller régional d'Île-de-France en 2004, réélu en 2010 puis en 2015. Il y siège jusqu'en 2021.
En février 2015, il est nommé conseiller régional délégué à l'emploi chargé du Grand Paris auprès de Jean-Paul Huchon. Dans le cadre du projet du Grand Paris Express, il déclare notamment souhaiter que les emplois nouvellement créés soient attribués en priorité "aux jeunes des zones urbaines sensibles"[7].
En juin 2015, il est nommé responsable de la presse au sein de l'équipe de campagne de Claude Bartolone, tête de liste socialiste pour les élections régionales en Île-de-France, et concourt en deuxième position sur la liste socialiste en Seine-et-Marne.
Elections municipales à Noisiel et Melun
Élu conseiller municipal à Noisiel en 2008, il est nommé adjoint au maire. Il démissionne en novembre 2013 pour préparer sa candidature à la mairie de Melun en 2014. Il se présente aux élections municipales[8], et perd au second tour face au maire sortant, Gérard Millet.
En 2014, il est nommé secrétaire national du Parti socialiste au travail, à l'emploi, à la formation professionnelle, et au dialogue social, après avoir été responsable des élections et des études d'opinion[12].
Durant la XIVe législature, il rejoint souvent les positions des députés socialistes dits « frondeurs » et fait partie des principaux signataires de la Motion B À gauche pour gagner, en vue du congrès de Poitiers de juin 2015[13].
Chroniqueur régulier de l’Huffington post France et du blog LePlusde l'Obs, il débat chaque semaine sur la chaine d’information continue I-Télé dans l’émission « Galzi jusqu'à minuit : le duel » face à Geoffroy Didier (auparavant Guillaume Peltier) et dans l'émission Le Grand débat du soir animée le lundi par Patrick Poivre d'Arvor. Il est également chroniqueur dans Le zoom info puis Le club de la presse, rendez-vous débat de la matinale d'Europe 1 orchestrée par Dimitri Pavlenko.
Ouvrages
Qu’avons-nous fait de leurs 20 ans ? La génération Y désenchantée (Michalon 2012)
Contribution dans Plaidoyer pour une gauche populaire (Le Bord de l’eau 2011)
L'Équation gagnante (avec Laurent Baumel - Le Bord de l’eau 2011)