2010 übernahm erstmals Gianmarco Mazzi im Alleingang die Organisation des Festivals. Er folgte im Wesentlichen dem bewährten Modell des Vorjahres, mit Duettabend, Ausscheidungen und einer reinen Televoting-Abstimmung im Finale. In der Newcomer-Kategorie gingen zehn Beiträge ins Rennen, in der Hauptkategorie waren 26 vorgesehen, doch Morgan wurde noch vor Festivalbeginn ausgeschlossen, nachdem er in einem Interview seinen Kokainkonsum verteidigt hatte. Für die Moderation wurde Antonella Clerici verpflichtet.
Povias Beitrag La verità war der 2009 nach 17 Jahren im Wachkoma verstorbenen Eluana Englaro gewidmet und entsprechend kontrovers. Für den größten Aufruhr sowohl bei den Kritikern als auch bei anderen Teilnehmern sorgte allerdings der patriotische Beitrag Italia amore mio von Pupo, der sich dabei von Emanuele Filiberto, einem Nachkommen des letzten italienischen Königs, und dem Tenor Luca Canonici begleiten ließ. Als das Trio die Endrunde der besten drei erreichte, wurde es vom Publikum mit lauten Pfiffen bedacht und die Orchestermusiker zerrissen aus Protest die Noten.
Valerio Scanu konnte sich schließlich mit Per tutte le volte che… durchsetzen, vor Italia amore mio sowie Marco Mengoni mit Credimi ancora. Bei den Newcomern hatte Tony Maiello mit Il linguaggio della resa gewonnen. Die Kritikerpreise gingen an Malika Ayane (Ricomincio da qui) und an Nina Zilli(L’uomo che amava le donne).
Mit nur einer Ausnahme stiegen alle Beiträge aus der Hauptkategorie im Anschluss in die italienischen Singlecharts ein, ebenso die besten drei aus der Newcomer-Kategorie. Am erfolgreichsten war Noemis Per tutta la vita, aber auch Valerio Scanus Siegertitel erreichte die Chartspitze.