In diesem Jahr wurden zwei Lieder mehr als in den Vorjahren zugelassen, es wurden also an den ersten beiden Abenden je 13 Lieder präsentiert. Je sechs schafften es ins Finale, zusätzlich wurden zwei von einer eigenen Jury „zurückgeholt“, sodass am letzten Abend ganze 14 Lieder um den Sieg konkurrierten. Ein internationaler Partner war nicht mehr verpflichtend, wodurch wieder mehr italienische Teilnehmer im Wettbewerb waren. Unter den 21 Dirigenten des Orchesters debütierten Detto Mariano und Nello Ciangherotti. Die Organisation verblieb bei Gianni Ravera, die Moderation bei Mike Bongiorno.
Viel Aufmerksamkeit auf sich zog im Teilnehmerfeld die Kombination Domenico Modugno und Gigliola Cinquetti, schließlich hatte Modugno den Sieg Cinquettis 1964 noch scharf kritisiert; doch die nun volljährige Sängerin konnte sich neu präsentieren. Weitere interessante Zusammenstellungen dieses Jahres waren Claudio Villa und Pino Donaggio sowie Ornella Vanoni und Orietta Berti. Adriano Celentano kehrte nach fünf Jahren zum Festival zurück und auch Bobby Solo konnte trotz Widerstand vonseiten der RAI erneut teilnehmen. Neu dabei war der junge Lucio Dalla. Aus dem Ausland nahmen unter anderem die Band The Yardbirds und der Sänger Pat Boone teil. Spürbar war der Einfluss der von der Beatlemania ausgelösten Beatwelle, auf der Gruppen wie Equipe 84 oder I Ribelli nach Sanremo kamen.
Große Entdeckung 1966 war die 19-jährige Caterina Caselli, die mit Nessuno mi può giudicare und ihrem Auftreten überzeugen konnte. Weitere Favoriten waren Sergio Endrigo mit Adesso sì und Iva Zanicchi mit La notte dell’addio. Stars wie Celentano, Solo oder Gino Paoli sowie die modernen Beatgruppen fielen bei den Jurys hingegen durch. Im Finale kam es zu einem Aufruhr, als I Ribelli (ihr Entdecker Celentano war im Publikum anwesend) sich von Fans feiern ließen und die Bühne nicht mehr verlassen wollten; um Iva Zanicchis folgenden Auftritt zu ermöglichen, mussten die Veranstalter die Polizei einsetzen. Dies sorgte für Empörung bei den Anwesenden des Clan Celentano und aufgrund der wütenden Proteste musste die Fernsehübertragung unterbrochen werden. Vier Personen (darunter Miki Del Prete) wurden anschließend wegen Bedrohung eines Amtsträgers angezeigt.
Mit dem Sieg von Dio, come ti amo endete das Festival 1966, allerdings erwies sich Casellis Nessuno mi può giudicare als erfolgreichster Wettbewerbsbeitrag des Jahres.
Neun Finalbeiträge schafften es in die Top 15 der Charts, davon sechs in beiden Versionen. Nessuno mi può giudicare stand auch in beiden Versionen auf Platz eins, Dio, come ti amo lediglich in der Version von Modugno. Von den nicht für das Finale qualifizierten Liedern gelang immerhin zweien der Charteinstieg: Questa volta von Bobby Solo und Il ragazzo della via Gluck von Adriano Celentano.
Modugno trat mit seinem Siegerlied auch beim Eurovision Song Contest 1966 in Luxemburg an (es war seine dritte ESC-Teilnahme), erreichte dort jedoch mit 0 Punkten den letzten Platz.