Modugno wuchs in San Pietro Vernotico auf und lernte früh das Gitarren- und Akkordeon-Spiel. Mit 19 Jahren zog er nach Turin, wo er als Reifenreparateur in einer Fabrik arbeitete. Nach dem Militärdienst zog er weiter nach Rom und wurde an der Filmschule Centro Sperimentale di Cinematografia aufgenommen. Bald erhielt er erste Film- und Theaterrollen, etwa in Anni facili von Luigi Zampa (1953). Gleichzeitig wandte sich Modugno aber auch wieder der Musik zu, erst als Radiomoderator, dann als Songwriter. Seine ersten Lieder waren im apulischen, sizilianischen und napoletanischen Dialekt gehalten, darunter Lu pisci spada, La sveglietta, La donna riccia, Strada ’nfosa oder Io, mammeta e tu. Erste Aufmerksamkeit erregte er mit dem Lied Lazzarella, das in der Interpretation von Modugno und Aurelio Fierro das Festival di Napoli gewann.
Auf dieser Erfolgswelle trat Modugno (wieder mit Dorelli) auch beim Sanremo-Festival 1959 an und gewann mit Piove (Ciao, ciao, bambina) erneut. Wie im Vorjahr präsentierte er das Lied auch beim Eurovision Song Contest 1959, wo er diesmal den sechsten Platz belegte. Weitere populäre Lieder Modugnos zu dieser Zeit waren Vecchio frack, Notte lunga notte und Pasqualino marajà. 1959 hatte er auch eine Rolle im Film Die größte Schau der Nacht von Alessandro Blasetti, 1960 in Adua und ihre Gefährtinnen von Antonio Pietrangeli. Mit Libero belegte Modugno beim Sanremo-Festival 1960 den zweiten Platz (nur hinter Claudio Villa), auch die Single Notte di luna calante war erfolgreich. 1961 spielte Modugno eine Hauptrolle im Musiktheater Rinaldo in campo von Garinei und Giovannini, für das er auch die Musik geschrieben hatte, eine Rolle im Film Das Jüngste Gericht findet nicht statt von Vittorio De Sica, und war mit Giovane amore und La novia erfolgreich.
Nun zusammen mit Claudio Villa, gewann Modugno 1962 zum dritten Mal das Sanremo-Festival mit Addio… addio…. Weitere Erfolge des Jahres waren seine Singles Selene und Stasera pago io. Im Musiktheater Tommaso d’Amalfi von Eduardo De Filippo übernahm er erneut eine Hauptrolle. Erfolg des Jahres war die Single Lettera di un soldato. Im Jahr 1963 führte er selbst Regie bei dem autobiographischen Film Tutto è musica. 1964 kehrte er mit Che me ne importa… a me zum Sanremo-Festival zurück und gewann im selben Jahr auch das Festival di Napoli mit dem Lied Tu si’ ’na cosa grande. 1965 spielte er die Hauptrolle im Fernsehfilm Scaramouche von Daniele D’Anza und schrieb die Filmmusik dazu.
Ein vierter Sieg gelang Modugno beim Sanremo-Festival 1966 mit Dio, come ti amo, zusammen mit Gigliola Cinquetti. Kein Glück hatte er damit jedoch beim Eurovision Song Contest 1966, wo er mit null Punkten den letzten Platz belegte. In den folgenden Jahren gab es weitere Sanremo-Teilnahmen Modugnos, 1967 mit Sopra i tetti azzurri del mio pazzo amore, 1968 mit Il posto mio, 1970 mit La lontananza, 1971 mit Come stai? und 1972 mit Un calcio alla città. 1968 spielte Modugno in Laune auf Italienisch von Pier Paolo Pasolini mit, 1972 in Teuflisches Spiel von Luigi Comencini. Zwischen 1973 und 1975 spielte er in einer italienischen Inszenierung der Dreigroschenoper durch Giorgio StrehlerMackie Messer, 1974 ging er zum letzten Mal in Sanremo ins Rennen, mit dem Lied Questa è la mia vita. Erfolgreich war er 1975 noch mit Piange il telefono und 1976 mit Il maestro di violino; in diesem Jahr trat er auch als Gast wieder in Sanremo auf. Dies wiederholte er 1977, außerdem trat er im Theaterstück Don Giovanni in Sicilia auf, 1978 in der Musikkomödie Cyrano.
Im Jahr 1984 erlitt Modugno einen Schlaganfall. Danach war er nur noch begrenzt in der Lage, aufzutreten; 1986 schloss er sich dem Partito Radicale an, wurde Parteichef und vertrat die Partei von 1987 bis 1990 in der Abgeordnetenkammer des italienischen Parlaments. 1991 verschlechterte sich sein Zustand noch einmal, 1993 nahm er noch ein letztes Lied zusammen mit seinem Sohn Massimo Modugno auf, Delfini. 1994 starb er auf Lampedusa.