Castrillo de la Guareña liegt am Rand der Kastilischen Hochebene(Meseta Iberica) in einer Höhe von ca. 730 m. Die Provinzhauptstadt Zamora ist gut 48 km (Fahrtstrecke) in nordwestlicher Richtung entfernt; bis nach Salamanca sind es gut 36 km in südwestlicher Richtung. Durch die Gemeinde führt die Autovía A-62. Das gemäßigte Kontinentalklima wird nur selten vom Atlantik beeinflusst; Regen (ca. 444 mm/Jahr) fällt vorwiegend im Winterhalbjahr.[2]
