Lulus dari Sekolah Hukum Yale pada tahun 1973, ia pindah ke Arkansas pada tahun 1974 dan kemudian menikahi Bill Clinton pada 1975. Ia lalu menjadi rekan wanita pertama di Firma Hukum Rose pada tahun 1979 dan dua kali tercatat sebagai salah seorang dari 100 pengacara paling berpengaruh di Amerika. Dari tahun 1979 hingga 1981 dan 1981 hingga 1992 ia adalah Ibu Gubernur Arkansas dan aktif dalam sejumlah organisasi yang terkait dengan kesejahteraan anak-anak serta menjadi anggota direksi Wal-Mart dan beberapa perusahaan lainnya.
Sebagai Ibu Negara Amerika Serikat, rancangan layanan kesehatan Clinton yang merupakan inisiatif terbesarnya gagal disetujui Kongres pada tahun 1994. Pada tahun 1997 dan 1999, Clinton berperan dalam pembentukan Program Asurasi Kesehatan Anak-Anak Negara (State Children's Health Insurance Program), Undang-Undang Adopsi dan Keluarga Aman (Adoption and Safe Families Act), dan Undang-Undang Kemandirian Asuhan Keluarga (Foster Care Independence Act). Pada tahun 1996, ia diperintahkan untuk memberikan kesaksian di hadapan juri akibat kontroversi Whitewater. Ia tidak pernah didakwa dengan tuduhan apapun maupun beberapa penyelidikan lainnya selama masa kepresidenan suaminya. Kondisi pernikahannya dengan Bill Clinton menjadi perhatian umum setelah terungkapnya skandal Lewinsky pada tahun 1998.
Setelah pindah ke New York, Clinton terpilih sebagai senator Negara Bagian New York pada tahun 2000 sehingga menjadi mantan Ibu Negara pertama yang memenangi pemilihan umum untuk suatu jabatan di AS. Di Senat, awalnya ia mendukung pemerintahan George W. Bush mengenai beberapa kebijakan luar negeri, termasuk memberikan suaranya dalam mendukung Resolusi Perang Irak yang menyetujui dilaksanakannya Perang Irak. Ia kemudian berbalik menentang tindakan pemerintah dalam Perang Irak dan juga menentang kebijakan pemerintah Bush dalam hampir seluruh masalah dalam negeri. Ia terpilih kembali sebagai senator dengan kemenangan telak pada tahun 2006. Pada 20 Januari2007 ia resmi menyatakan dirinya ikut serta dalam pemilihan umum presiden Amerika Serikat 2008.[3] Pada pemilihan calon presiden Amerika tersebut, Clinton berhasil memenangi lebih banyak pemilihan pendahuluan dan anggota delegasi daripada wanita lainnya sepanjang sejarah AS, namun setelah kampanye yang panjang, Senator Barack Obama menjadi calon terpilih Partai Demokrat pada Juni 2008.
Pada tanggal 12 April 2015, Clinton secara resmi mengumumkan pencalonan dirinya sebagai presiden di pemilu 2016.[4] Dia memiliki kampanye yang sudah menunggu, termasuk jaringan donor yang besar, koperasi berpengalaman, dan komite aksi politik Ready for Hillary dan Priorities USA Action, dan infrastruktur lainnya.[5] Markas kampanye didirikan di borough Kota New York Brooklyn.[6] Fokus dari kampanyenya mencakup meningkatkan pendapatan kelas menengah, membuat prasekolah universal dan membuat kuliah lebih terjangkau, dan memperbaiki Undang-Undang Layanan Kesehatan Terjangkau (Affordable Care Act).[7][8] Awalnya dianggap sebagai favorit untuk memenangkan nominasi Partai Demokrat,[4] Clinton menghadapi tantangan tak terduga yang kuat dari Senator Bernie Sanders dari Vermont yang mengaku dirinya sosialis demokratis, yang sikapnya selama ini menentang pengaruh perusahaan dan orang kaya dalam politik Amerika bergaung dengan warga yang tidak puas terganggu oleh efek ketimpangan pendapatan di Amerika Serikat dan kontras dengan hubungan Clinton dengan Wall Street.[8][9]
Dalam kontes awal musim pendahuluan, Clinton memenangkan kaukus Iowa Demokrat dengan sangat tipis, diadakan tanggal 1 Februari terhadap Sanders yang semakin populer,[10][11] membuatnya wanita pertama yang memenangkan kaukus Iowa.[10] Dalam pemilihan pendahuluan pertama, diadakan di New Hampshire pada 9 Februari, ia kalah dari Sanders dengan selisih yang besar.[12] Sanders adalah ancaman yang meningkat dalam kontes berikutnya, kaukus Nevada pada tanggal 20 Februari,[13] tetapi Clinton berhasil memenangkan lima poin persentase, dibantu oleh berkampanye pada hari-hari akhir di kalangan pekerja kasino.[14] Clinton mengikuti itu dengan kemenangan telak di pemilihan pendahuluan South Carolina pada tanggal 27 Februari.[13] Kedua kemenangan tersebut menstabilkan kampanyenya dan menunjukkan Clinton menghindari gejolak manajemen yang merugikan usahanya tahun 2008.[13]
Pada 5 Juni 2016, ia telah mendapatkan delegasi terikat dan superdelegasi pendukung yang cukup bagi media untuk menganggap dia calon potensial.[15] Pada tanggal 7 Juni, setelah memenangkan sebagian besar negara bagian di babak utama akhir dari pemilihan pendahuluan, Clinton mengadakan reli kemenangan di Brooklyn di mana ia menjadi wanita pertama yang mengklaim status calon potensial untuk partai politik besar Amerika Serikat.[16] Pada akhir kampanye, Clinton telah memenangkan 2.219 delegasi terikat dibandingkan Sanders 1.832; dengan perkiraan 594 superdelegasi dibandingkan dengan Sanders 47.[17] Dia menerima hampir 17 juta suara selama proses pencalonan, sedangkan Sanders memperoleh 13 juta.[18]
Clinton memimpin secara signifikan dalam jajak pendapat nasional dibandingkan Trump pada sebagian besar dari tahun 2016. Pada awal Juli, Trump dan Clinton menjadi seri dalam jajak pendapat utama setelah kesimpulan FBI dari penyelidikan ke surel-surelnya.[21]Direktur FBIJames Comey menyimpulkan Clinton telah "sangat ceroboh" dalam penanganannya dari material rahasia pemerintah.[22] Pada akhir Juli, Trump memimpin pertama kali atas Clinton di jajak pendapat utama menyusul convention bounce 3 sampai 4 persen di Konvensi Nasional Republik, sejalan dengan bouncing rata-rata pada konvensi sejak tahun 2004, meskipun ke arah sisi kecil menurut standar historis.[23][24] Setelah convention bounce 7 persen Clinton di Konvensi Nasional Demokrat, dia kembali memimpin secara signifikan dalam jajak pendapat nasional pada awal Agustus.[25][26]
Dia dikalahkan oleh Donald Trump dalam pemilihan presiden pada 8 November 2016.[27] Pada dini hari tanggal 9 November, Trump telah menerima 279 suara electoral college, dengan 270 dibutuhkan untuk menang, dan sumber-sumber media menyatakan dia sebagai pemenang.[28] Clinton kemudian menelepon Trump untuk mengakui dan mengucapkan selamat atas kemenangannya, di mana Trump menyampaikan pidato kemenangannya.[29] Keesokan paginya Clinton menyampaikan pidato konsesi publik di mana ia mengakui rasa sakit dari kekalahannya, tetapi meminta pendukungnya untuk menerima Trump sebagai presiden, mengatakan “Kami berutang padanya pikiran terbuka dan kesempatan untuk memimpin.”[30] Clinton menerima lebih banyak suara rakyat dari Trump, membuatnya calon presiden kelima untuk memenangkan suara populer tapi kalah dalam pemilihan.[31] Seminggu setelah pemilu, penghitungan suara rakyat menunjukkan bahwa dia memimpin dengan lebih dari satu juta suara, dengan banyak suara belum dihitung.[32]
Pada 20 Januari 2007, Clinton mengumumkan pembentukan sebuah komite penjajakan bagi pencalonannya sebagai Presiden AS, hanya beberapa hari setelah Senator Barack Obama (D-Illinois) mengumumkan rencananya yang sama.