Pada tahun 356, ia diangkat ke tahta Kepausan ketika Paus Liberius dibuang oleh Kaisar RomawiKonstantius II karena menolak menandatangani surat pengutukan atas Athanasius. Pemilihan Feliks berlawanan dengan keinginan para klerus dan masyarakat luas. Penahbisan Feliks dilakukan oleh beberapa pendeta tinggi yang dimiliki oleh istana. Ketika terpilih, ia sedang menjabat sebagai diakon agungRoma.
Pada tahun 357, karena permintaan mendesak dari utusan wanita-wanita bangsawan Romawi, Konstantius menyetujui untuk membebaskan Liberius, dengan syarat ia haru menandatangani pernyataan iman semi-Arian. Konstantius juga mengeluarkan sebuah dekret bahwa baik Feliks maupun Liberius harus memerintah secara bersama-sama. Namun, kembalinya Liberius ke Roma pada tahun berikutnya diterima oleh segala lapisan dengan sangat antusias. Hal ini menyebabkan Feliks memutuskan untuk segera mengundurkan diri dari Roma.
Hanya sedikit yang diketahui mengenai sisa hidupnya. Catatan-catatan mengenai dirinya banyak yang saling berkontradiksi, tetapi tampaknya ia menghabiskan sisa waktunya di tanah miliknya di dekat Porto. Ia meninggal pada tahun 365 dan (tanpa diketahui dasarnya) dianggap sebagai martir, yang diperingati setiap 22 Juli. Pada masa kepausan Paus Gregorius XIII, penempatan nama Feliks II di antara daftar Paus dibicarakan. Untuk membantu memutuskan, mereka mencari tahu apakah ada keajaiban yang dapat ditemukan mengenai Feliks. Sarkofagusnya dibuka, dan menurut legenda, kata "Paus dan Martir" ditemukan tertulis di tubuhnya. Namun, legenda supernatural ini tidak diakui oleh otoritas Gereja Katolik Roma.
