Район утворений 19 червня1924 року. Тоді ж було створено Усть-Олексіївський район з адміністративним центром Усть-Олексієво. 27 лютого 1928 року Усть-Олексіївський округ був приєднаний до Великоустюгського округу. У 1929 році Північно-Двінська губернія була об'єднана з Північним краєм. Край складався з п'яти округів, один з яких, Північно-Двінський округ, мав адміністративний центр у Великому Устюзі. У липні 1930 року округи були ліквідовані, а райони безпосередньо підпорядковані Північному краю. 25 січня 1935 року Усть-Алексіївський район був відновлений.[1]
13 квітня2009 року ліквідовано Вікторовське сільське поселення, його територія увійшла до складу Покровського сільського поселення[5].
4 червня2014 року ліквідовано Стріленське сільське поселення, його територія увійшла до складу Опоцького сільського поселення[6].
1 червня2015 року ліквідовано Нижньошардензьке сільське поселення, його територія увійшла до складу Трегубовського сільського поселення[7].
29 травня2017 року ліквідовано Верхньошардензьке сільське поселення, його територія увійшла до складу Усть-Алексієвського сільського поселення; ліквідовано Нижньоєрогодське сільське поселення, його територія увійшла до складу Мардензького сільського поселення; ліквідовано Парфьоновське сільське поселення, Покровське сільське поселення та Шемогодське сільське поселення, вони утворили нове Зарічне сільське поселення[8].
1 січня2022 року ліквідовано Сусоловське сільське поселення, його територія увійшла до складу Зарічного сільського поселення[9].
Найбільші населені пункти
Нижче подано населені пункти з чисельністю населення понад 1000 осіб:
↑Закон Вологодской области от 13.04.2009 № 2004-ОЗ «О преобразовании некоторых муниципальных образований Великоустюгского муниципального района Вологодской области»
↑Архівована копія. Архів оригіналу за 6 червня 2021. Процитовано 6 червня 2021.{{cite web}}: Обслуговування CS1: Сторінки з текстом «archived copy» як значення параметру title (посилання)
↑Закон Вологодской области от 01.06.2015 № 3669-ОЗ «О преобразовании некоторых муниципальных образований Великоустюгского муниципального района и о внесении изменений в закон области „Об установлении границ Великоустюгского муниципального района, границах и статусе муниципальных образований, входящих в его состав“»
↑Закон Вологодской области от 29.05.2017 № 4147-ОЗ "О преобразовании некоторых муниципальных образований Великоустюгского муниципального района и о внесении изменений в закон области «Об установлении границ Великоустюгского муниципального района, границах и статусе муниципальных образований, входящих в его состав»
↑Архівована копія. Архів оригіналу за 8 грудня 2021. Процитовано 24 вересня 2022.{{cite web}}: Обслуговування CS1: Сторінки з текстом «archived copy» як значення параметру title (посилання)