In 1700 had hij al aanspraak gemaakt op de Spaanse troon (én bijhorende gebieden) na de dood van koning (én familielid) Karel II van Spanje, waardoor de Spaanse tak van het Huis Habsburg uitstierf. De daarop volgende successieoorlog leidde niet tot het verwerven van de Spaanse bezittingen.
Met het schrijnend tekort aan mannelijke erfgenamen in de Oostenrijks-Habsburgse monarchie voor ogen, stelde Karel VI al in 1713 de Pragmatieke Sanctie in, een edict waarbij de onbetwistbare ondeelbaarheid van het Habsburgse patrimonium voorrang kreeg op de Salische Wet qua troonsopvolging, waardoor dus ook zijn vrouwelijke nakomelingen als erfgenamen konden optreden.
De keizer gaf hierin de voorkeur aan zijn eigen dochters in plaats van de dochters van zijn oudere broer en voorganger, Jozef I, voor de opvolging. Zo negeerde hij wel het decreet Pactum Mutuae Successionis dat hij had ondertekend tijdens de heerschappij van zijn vader, Leopold I.
Karel VI stierf in 1740 en de opvolging door zijn dochter Maria Theresia leidde mede daardoor tot de Oostenrijkse Successieoorlog die pas acht jaar later tot een aanvaardbare regeling zou leiden.