DNAはヒストンの周囲に巻き付いてヌクレオソームを形成する、ヌクレオソームは数珠玉（beads-on-a-string）構造で示されており、ユークロマチンとヘテロクロマチンの区別が存在する。 クロマチン構造の基本的単位 ヒストン修飾酵素 （ヒストンしゅうしょくこうそ、英 : histone-modifying enzyme ）は、ヒストン タンパク質に対する翻訳後修飾 に関与する酵素 の総称である[ 1] DNA は4種類のコアヒストンタンパク質（H2A 、H2B 、H3 、H4 ）に巻き付き、ヌクレオソーム を形成している。こうしたヌクレオソームはさらに、高度に凝縮したクロマチン へと折りたたまれ、転写 、複製 、組換え 、修復 に必要な因子は遺伝物質にアクセスできないようになっている[ 2] [ 3] ユークロマチン 、もしくは固く閉じたクロマチン構造であるヘテロクロマチン のいずれかの状態を直接的または間接的に引き出す。ユークロマチンは活発な転写と遺伝子発現の標識であり、ヒストンのパッキングは軽度であるため転写過程に関与するタンパク質が進入することが可能である。一方で固くパッキングしたヘテロクロマチンは、現在遺伝子発現が行われていないことの標識となる[ 3]
ヒストンに対する翻訳後修飾にはいくつかの異なる種類が存在するが、最も一般的な修飾は、アセチル化 [ 4] メチル化 [ 5] リン酸化 [ 6] ユビキチン化 [ 7] O -GlcNAc 化[ 8] SUMO 化[ 9] ADPリボシル化 [ 10] シトルリン化 [ 11] [ 12] プロリン の異性化 [ 13]
一般的な4種類のヒストン修飾と各々のライター、イレイサーを下の表に記す[ 14] [ 15] [ 16] [ 17] [ 18] [ 19] [ 20] [ 21] [ 22] [ 23] [ 24] [ 25]
HATとHDACによって調節される、ヒストンアセチル化/脱アセチル化の動的状態。ヒストンのアセチル化はクロマチンのアクセス性を変化させる。 ヒストンのアセチル化 （英語版 ） ヒストンアセチルトランスフェラーゼ （HAT）によって促進される。HATはヒストンのN末端 テールのリジン （K）残基を標的とする。ヒストンデアセチラーゼ （HDAC）はアセチル基の除去を促進する。ヒストンの正電荷はアセチル化によって中和され、ユークロマチンが形成されて標的遺伝子の転写と発現は増加する[ 14] [ 15] [ 16]
ヒストンのメチル化 （英語版 ） アルギニン （R）残基に対して行われる。メチル基の付加と除去は、それぞれヒストンメチルトランスフェラーゼ （HMT）とヒストンデメチラーゼ （英語版 ） [ 17] 遺伝子サイレンシング と関係しているのに対し、H3K4、H3K36、H3K79のメチル化は遺伝子の転写の増加と関係している[ 18]
ホスホリル基（青） ヒストンのリン酸化はプロテインキナーゼ （PTK）、脱リン酸化はプロテインホスファターゼ （PP）によって触媒される。ヒストンのアセチル化と同様に、ヒストンのリン酸化は正電荷を中和し、ユークロマチンと遺伝子発現の増加を誘導する[ 19] セリン （S）、スレオニン （T）、チロシン （Y）残基に対して行われる[ 20]
さらに、ヒストンのリン酸化はDNA修復や細胞分裂時のクロマチン凝縮に関与していることが知られている[ 21] H2AX のS139のリン酸化であり、DNA二本鎖切断の修復に必要である[ 21]
多くの場合、ヒストンに対して1つのユビキチン分子が付加されるが（モノユビキチン化）、ユビキチン鎖による修飾を受ける場合もあり（ポリユビキチン化）、どちらも遺伝子転写にさまざまな影響を及ぼす[ 22] ユビキチンリガーゼ 、ユビキチンの除去は脱ユビキチン化酵素 （DUB）によって行われる[ 23] [ 24] [ 25]
その他の稀なヒストン修飾とそれらによる影響を下の表に示す[ 26] [ 27] [ 28] [ 29] [ 30] [ 31] [ 32] [ 33] [ 34] [ 35] [ 36] [ 37] [ 38] [ 39] [ 40]
O -GlcNAc化O -GlcNAc化されたスレオニン残基。GlcNAc部分は赤、修飾を受けたスレオニン残基は黒で示されている。ヒストンのセリンまたはスレオニン残基に対するO -GlcNAcO -GlcNAcトランスフェラーゼO -GlcNAcase[ 26] HCF1 （英語版 ） BAP1 （英語版 ） SIN3A （英語版 ） コリプレッサー 複合体を形成する[ 27]
SUMO化 にはSUMOタンパク質とヒストンのリジン残基との共有結合の形成が伴い、SUMO E1酵素による活性化、SUMO E2酵素による結合（conjugation）、SUMO E3酵素によるライゲーションというユビキチン化過程と類似した3段階で行われる。ヒトではSUMO E1酵素はSAE1 （英語版 ） SAE2 ヘテロ二量体であることが同定されており、SUMO E2酵素はUBE2I （英語版 ） [ 28]
SUMO化はクロマチン状態に影響し、遺伝子プロモーター における転写因子 の組み立てに影響を及ぼすことで、基質に依存して転写抑制または活性化のいずれかを引き起こす[ 29] 塩基除去修復 、ヌクレオチド除去修復 、非相同末端結合 、相同組換え 修復にも関与している。さらに、SUMO化はエラーが生じやすい損傷乗り越え合成 （translesion synthesis）も促進する[ 30]
ADPリボース ADPリボシル化 は、タンパク質に1つ以上のADPリボース 基が付加される過程である[ 31] ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ （英語版 ） mRNA のプロセシングに影響を与える重要な遺伝子調節機構である。PARPには複数のタイプが存在するが、PARP1 、PARP2 （英語版 ） PARP3 （英語版 ） [ 32] [ 33]
PARP1の触媒活性は（PARP2、PARP3も同様）、不連続なDNA断片、一本鎖切断を持つDNA断片によって活性化される。PARP1はヌクレオソームのDNAの出入口の軸付近に結合し、さらに多数のクロマチン結合タンパク質と相互作用することでクロマチンと間接的に結合することも可能である[ 32] 転写コレギュレーター （英語版 ） DNAメチルトランスフェラーゼ であるDNMT1 の阻害によるDNAメチル化 の調節などが行われる[ 32] [ 34]
シトルリン化過程ではアルギニン残基（左）がシトルリン残基（右）へ変換される。 シトルリン化 または脱イミノ化は、アルギニン残基がシトルリン 残基へ変換される過程である。プロテインアルギニンデイミナーゼ （英語版 ） ケチミン 基をケトン 基に置換し、シトルリンを形成する[ 35] PAD4 （英語版 ） [ 36] [ 37] [ 38]
PPIaseによるプロリンのシス・トランス異性化 異性化 は、ある分子が異なる構造的コンフォメーションをとるよう変換する過程である。プロリン異性化 （英語版 ） プロリルイソメラーゼ （PPIase）であり、ヒストンのプロリン （P）残基のシス・トランス異性体 の変換を行う。Fpr4はヒストンH3のN末端領域のいくつかのプロリン残基（P16、P30、P38）に対して触媒活性を持つが、P38に対して最も優先的に結合する[ 40]
H3P38はH3K36の近傍に位置し、P38の変化はK36のメチル化状態に影響を及ぼす。P38はシスとトランスの2つの異性体が可能であるが、これらは互いに反対の影響を引き起こす。シス型はコンパクトなヒストンを誘導し、タンパク質のDNAへの結合能力を低下させる。そのためK36のメチル化は阻害され、遺伝子の転写は減少する。逆にトランス型はより開いたヒストン構造を促進し、K36のメチル化が可能となって遺伝子の転写が増加する[ 39]
ヒストン修飾酵素の機能の変化はクロマチンに基づく過程の制御の異常を引き起こし、最終的には発がん性形質転換とがん が引き起こされる場合がある[ 41] [ 42] [ 43] エピジェネティック な変化は腫瘍形成のさまざまな段階で生じ、がんの発生や進行の双方に寄与している可能性がある[ 43]
マウスでは、ビタミンB12欠乏症 は脳におけるヒストン修飾酵素の発現を変化させ、行動の変化やエピジェネティックなリプログラミングが行われることが示されている[ 44] [ 45] 脂質代謝 や他の代謝経路の調節にHDACが重要であり、代謝疾患の病理に関与していることが示されている[ 46]
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