Α2-マクログロブリン

A2M
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 4ACQ, 2P9R, 1BV8
識別子
記号	A2M, A2MD, CPAMD5, FWP007, S863-7, transcuprein, alpha-2-macroglobulin
外部ID	OMIM: 103950 MGI: 2449119 HomoloGene: 37248 GeneCards: A2M
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 12番染色体 (ヒト)[1] バンド データ無し 開始点 9,067,664 bp[1] 終点 9,116,229 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 6番染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 121,612,335 bp[2] 終点 121,656,186 bp[2]
遺伝子オントロジー 分子機能 • peptidase inhibitor activity • interleukin-8 binding • growth factor binding • calcium-dependent protein binding • protease binding • 血漿タンパク結合 • serine-type endopeptidase inhibitor activity • 酵素結合 • tumor necrosis factor binding • endopeptidase inhibitor activity • interleukin-1 binding • 受容体結合 • GTPase activator activity 細胞の構成要素 • 細胞質基質 • blood microparticle • 細胞外領域 • エキソソーム • platelet alpha granule lumen • 細胞外空間 • collagen-containing extracellular matrix 生物学的プロセス • blood coagulation, intrinsic pathway • negative regulation of peptidase activity • platelet degranulation • extracellular matrix disassembly • stem cell differentiation • negative regulation of complement activation, lectin pathway • regulation of small GTPase mediated signal transduction • positive regulation of GTPase activity • negative regulation of endopeptidase activity 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	2	232345
Ensembl	ENSG00000175899	ENSMUSG00000030111
UniProt	P01023	Q6GQT1
RefSeq (mRNA)	NM_000014 NM_001347423 NM_001347424 NM_001347425	NM_175628
RefSeq (タンパク質)	NP_000005 NP_001334352 NP_001334353 NP_001334354	NP_783327
場所 (UCSC)	Chr 12: 9.07 – 9.12 Mb	Chr 12: 121.61 – 121.66 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
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α₂-マクログロブリン（英: alpha-2-Macroglobulin、略称: α2M）は、血液中に存在する巨大（720 kDa）な血漿タンパク質である。主に肝臓で産生されるが、マクロファージ、線維芽細胞、副腎皮質細胞でも局所的な合成が行われる。ヒトではA2M遺伝子にコードされる。

α₂-マクログロブリンは抗プロテアーゼ機能を持ち、きわめて多様なプロテアーゼを不活性化することができる。プラスミンやカリクレインを阻害し、線維素溶解（英語版）の阻害因子として機能する。トロンビンを阻害し、血液凝固の阻害因子としても機能する[5]。α₂-マクログロブリンは、血小板由来成長因子（PDGF）や塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）、TGF-β、インスリン、IL-1βなど、多数の成長因子やサイトカインと結合し、これらの生物学的活性に影響を与えている可能性がある[6]。

疾患と関係した特異的な欠乏症や、α₂-マクログロブリンが低濃度となることが原因となる疾患も知られていない。ネフローゼ症候群において、他の低分子量タンパク質が尿中へ失われた際、α₂-マクログロブリンの濃度は増加する。α₂-マクログロブリンはサイズが大きいため尿中への喪失を免れ、膠質浸透圧の維持に寄与している[7]。

構造

ヒトのα₂-マクログロブリンはジスルフィド結合で連結された4つの同一サブユニットから構成される[8][9]。四量体型のα₂-マクログロブリンに加えて、二量体型、さらに近年では単量体型のものも同定されている[10][11]。

ヒトのα₂-マクログロブリンの各単量体は、マクログロブリンドメイン（macroglobulin domain）、チオエステル含有ドメイン（thiol ester-containing domain）、受容体結合ドメイン（receptor-binding domain）など、いくつかの機能的ドメインから構成される[12]。α₂-マクログロブリンはヒトの血漿中に存在する主要な非イムノグロブリンタンパク質の中で最大である。

α₂-マクログロブリンのアミノ酸配列は、PZP（pregnancy zone protein）と71%同一であることが示されている[13]。

機能

αマクログロブリン（αM）ファミリーのタンパク質には、ヒトの四量体型α₂-マクログロブリンに代表されるプロテアーゼ阻害因子が含まれる[14]。MEROPSデータベースでは阻害因子のクランIL、ファミリーI39に属する。これらのプロテアーゼ阻害因子には、(i) すべてのクラスのプロテアーゼを阻害することができる、(ii) ベイト領域（bait region）と呼ばれる、阻害対象のプロテイナーゼによって切断されやすいペプチド結合を含むアミノ酸配列が存在する、(iii) 類似した阻害機構を持つ、(iv) 一級アミンとチオエステルとの反応によって阻害能力が不活性化される、といった定義となる共通したいくつかの性質が存在する。αMファミリーのプロテアーゼ阻害因子は、立体障害によって阻害を行う[15]。その機構は、ベイト領域と呼ばれるタンパク質分解に特に感受性の高い断片のプロテアーゼによる切断を伴い、それによってプロテアーゼの周辺へ崩れるようなコンフォメーション変化が開始される。結果生じたαM-プロテアーゼ複合体ではプロテアーゼの活性部位は立体的に遮蔽されており、そのためタンパク質基質へのアクセスが大幅に低下する。ベイト領域の切断後にはさらに2つのイベント、すなわち (i) 分子内のシステインとグルタミン酸の間のチオエステル結合の開裂と (ii) 保存されたC末端の受容体結合ドメインを露出させる大きなコンフォメーション変化が生じる[16]。受容体結合ドメインの露出によってαM-プロテアーゼ複合体はクリアランス受容体に結合できるようになり、血液循環から除去される[17]。

α₂-マクログロブリンは膨大な種類のプロテイナーゼ（セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、メタロプロテアーゼを含む）を不活性化することができる。プラスミンやカリクレインを阻害し、線維素溶解の阻害因子として機能する。トロンビンを阻害し、血液凝固の阻害因子としても機能する[5]。α₂-マクログロブリンには35アミノ酸からなるベイト領域が存在する。ベイト領域に結合し切断を行うプロテイナーゼはα₂-マクログロブリンに結合するようになり、α2M-プロテアーゼ複合体は受容体に認識されて系から除去される。

線維素溶解の間略図。青い矢印は促進を、赤い矢印は阻害を示している。

α₂-マクログロブリンは血漿中で亜鉛や銅を結合することが知られている。その結合はアルブミンよりも強く、トランスクプレイン（transcuprein）という名称でも知られている[18]。ヒトの血漿中の銅の10–15%はα₂-マクログロブリンによってキレートされている[19]。

疾患

α₂-マクログロブリンのレベルは血清アルブミンのレベルが低下した時に上昇する[7]。こうした状況は、腎臓からより小さな血中タンパク質が漏れはじめるネフローゼ症候群でみられるのが最も一般的である。α₂-マクログロブリンはサイズが大きく血流に保持されるため、すべてのタンパク質の産生が増大することでα₂-マクログロブリンの濃度は上昇する。この濃度上昇が健康に与える悪影響はほとんど存在しないが、診断のための手がかり[20][21]として利用される。

α₂-マクログロブリンで一般的にみられる多型（29.5%）は、アルツハイマー病のリスクを高める[22][23]。

出典

1. ^ GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000175899 - Ensembl, May 2017
2. ^ GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000030111 - Ensembl, May 2017
3. Human PubMed Reference:
4. Mouse PubMed Reference:
5. ^ “Alpha-2-macroglobulin functions as an inhibitor of fibrinolytic, clotting, and neutrophilic proteinases in sepsis: studies using a baboon model”. Infect. Immun. 61 (12): 5035–43. (December 1993). PMC 281280. PMID 7693593. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC281280/. 
6. Rehman, Ahmed A.; Ahsan, Haseeb; Khan, Fahim H. (2013-08). “α-2-Macroglobulin: a physiological guardian”. Journal of Cellular Physiology 228 (8): 1665–1675. doi:10.1002/jcp.24266. ISSN 1097-4652. PMID 23086799. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23086799. 
7. ^ Stevenson, FT; Greene, S; Kaysen, GA (January 1998). “Serum alpha 2-macroglobulin and alpha 1-inhibitor 3 concentrations are increased in hypoalbuminemia by post-transcriptional mechanisms.”. Kidney International 53 (1): 67–75. doi:10.1046/j.1523-1755.1998.00734.x. PMID 9453001. 
8. “Low resolution X-ray structure of human methylamine-treated alpha 2-macroglobulin”. J. Biol. Chem. 270 (42): 25133–41. (October 1995). doi:10.1074/jbc.270.42.25133. PMID 7559647. 
9. “Primary structure of human alpha 2-macroglobulin. V. The complete structure.”. J Biol Chem 259 (13): 8318–27. (1984). PMID 6203908. 
10. “The phylogeny and evolution of the thioester bond-containing proteins C3, C4 and alpha 2-macroglobulin”. Immunol. Rev. 166: 15–26. (December 1998). doi:10.1111/j.1600-065X.1998.tb01249.x. PMID 9914899. 
11. “Alpha2-macroglobulin: an evolutionarily conserved arm of the innate immune system”. Dev. Comp. Immunol. 23 (4–5): 375–90. (1999). doi:10.1016/s0145-305x(99)00018-x. PMID 10426429. 
12. “Human alpha2-macroglobulin is composed of multiple domains, as predicted by homology with complement component C3.”. Biochem J 407 (1): 23–30. (2007). doi:10.1042/BJ20070764. PMC 2267405. PMID 17608619. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2267405/. 
13. Devriendt, K.; Van den Berghe, H.; Cassiman, J. J.; Marynen, P. (1991-01-17). “Primary structure of pregnancy zone protein. Molecular cloning of a full-length PZP cDNA clone by the polymerase chain reaction”. Biochimica Et Biophysica Acta 1088 (1): 95–103. doi:10.1016/0167-4781(91)90157-h. ISSN 0006-3002. PMID 1989698. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1989698. 
14. Sottrup-Jensen L (July 1989). “Alpha-macroglobulins: structure, shape, and mechanism of proteinase complex formation”. J. Biol. Chem. 264 (20): 11539–42. PMID 2473064. 
15. “Proteinase binding and inhibition by the monomeric alpha-macroglobulin rat alpha 1-inhibitor-3”. J. Biol. Chem. 264 (19): 11428–35. (July 1989). PMID 2472396. 
16. “A conserved region in alpha-macroglobulins participates in binding to the mammalian alpha-macroglobulin receptor”. Biochemistry 28 (3): 1406–12. (February 1989). doi:10.1021/bi00429a069. PMID 2469470. 
17. “Human pregnancy zone protein and alpha 2-macroglobulin. High-affinity binding of complexes to the same receptor on fibroblasts and characterization by monoclonal antibodies”. J. Biol. Chem. 261 (35): 16622–5. (December 1986). PMID 2430968. 
18. Liu, Nanmei; Lo, Louis Shi-li; Askary, S. Hassan; Jones, LaTrice; Kidane, Theodros Z.; Nguyen, Trisha Trang Minh; Goforth, Jeremy; Chu, Yu-Hsiang et al. (September 2007). “Transcuprein is a macroglobulin regulated by copper and iron availability”. The Journal of Nutritional Biochemistry 18 (9): 597–608. doi:10.1016/j.jnutbio.2006.11.005. PMC 4286573. PMID 17363239. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4286573/. 
19. Liu, Nan-mei; Nguyen, Trang; Kidane, Theodros; Moriya, Mizue; Goforth, Jeremy; Chu, Andy; Linder, Maria (6 March 2006). “Transcupreins are serum copper-transporters of the macroglobulin family, and may be regulated by iron and copper” (英語). The FASEB Journal 20 (4): A553–A554. doi:10.1096/fasebj.20.4.A553-d. ISSN 0892-6638. http://www.fasebj.org/doi/abs/10.1096/fasebj.20.4.A553-d. 
20. “α2-マクログロブリン”. primary-care.sysmex.co.jp. 2020年4月18日閲覧。
21. “蛋白分画の検査と臨床的意義”. 広島市医師会. 2020年4月8日閲覧。
22. “Alpha-2 macroglobulin is genetically associated with Alzheimer disease”. Nat. Genet. 19 (4): 357–60. (August 1998). doi:10.1038/1243. PMID 9697696. 
23. Kovacs DM (July 2000). “alpha2-macroglobulin in late-onset Alzheimer's disease”. Exp. Gerontol. 35 (4): 473–9. doi:10.1016/S0531-5565(00)00113-3. PMID 10959035. 

関連文献

• McPherson & Pincus: Henry's Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 21st ed.
• Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 8th edition.

外部リンク

• ペプチダーゼと阻害剤に関するMEROPSオンラインデータベース: I39.001
• alpha 2-Macroglobulin - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）