Il Knoxville Challenger 2021 è stato un torneo maschile di tennis giocato sul cemento indoor. Era la 17ª edizione del torneo, facente parte della categoria Challenger 80 nell'ambito dell'ATP Challenger Tour 2021. Si è giocato al Goodfriend Indoor Tennis Center di Knoxville, negli Stati Uniti, dall'8 al 14 novembre 2021.[1]