Poly(ADP-ribose) polymérase 1

Poly(ADP-ribose) polymérase 1
Structure d'une PARP-1 humaine (PDB 1UK0[1])
Caractéristiques générales
Nom approuvé	Poly(ADP-ribose) polymérase 1
Symbole	PARP1
Synonymes	Poly(ADP-ribose) synthétase, ADP-ribosyltransférase, PPOL, PARP, ADPRT, ADPRT1
N° EC	2.4.2.30
Homo sapiens
Locus	1q42.12
Localisation	226 360 691 - 226 408 079[2]
Masse moléculaire	113 084 Da[3]
Nombre de résidus	1 014 acides aminés[3]
Liens accessibles depuis GeneCards et HUGO.
Entrez 142 HUGO 270 OMIM 173870 UniProt P09874 RefSeq (ARNm) NM_001618 RefSeq (protéine) NP_001609.2 Ensembl ENSG00000143799 PDB 1UK0, 1UK1, 1WOK, 2COK, 2CR9, 2CS2, 2DMJ, 2JVN, 2L30, 2L31, 2RCW, 2RD6, 2RIQ, 3GJW, 3GN7, 3L3L, 3L3M, 3OD8, 3ODA, 3ODC, 3ODE, 4AV1, 4DQY, 4GV7, 4HHY, 4HHZ, 4L6S, 4OPX, 4OQA, 4OQB, 4PJT, 4UND, 4ZZZ, 5A00, 4R5W, 4R6E, 4UXB, 2N8A, 4XHU, 4RV6, 5HA9 GENATLAS • GeneTests • GoPubmed • HCOP • H-InvDB • Treefam • Vega

La poly(ADP-ribose) polymérase 1 (PARP-1) est une enzyme de la famille des poly(ADP-ribose) polymérases. Chez l'homme, elle est codée par le gène PARP1[4] situé sur le chromosome 1.

Fonctions

Réparation de l'ADN

La PARP-1 intervient dans les lésions simples brins de l'ADN. Cela peut être mis en évidence en réduisant sensiblement le taux intracellulaire de PARP-1, que ce soit à l'aide d'inhibiteurs ou de petits ARN interférents, ce qui a pour effet de réduire le taux de réparation des lésions simples brins d'ADN. En l'absence de PARP-1, la fourche de réplication ne progresse plus et les lésions doubles brins de l'ADN s'accumulent. Ces lésions doubles brins sont réparées par recombinaison homologue, raison pour laquelle les cellules dépourvues de PARP-1 présentent un phénotype hyper-recombinant[5],[6],[7], c'est-à-dire ayant un taux accru de recombinaisons homologues, ce qui a également pu être observé in vivo chez la souris[8]. Les recombinaisons homologues offrant un moyen de réparation de l'ADN assez fidèle (c'est-à-dire plutôt dépourvu d'erreurs), les mutants dépourvus de PARP-1 ne présentent pas pour autant de phénotype malsain : ainsi, on n'observe pas d'accroissement de l'incidence des tumeurs chez les souris dépourvues de PARP-1[9].

Surexpression cancéreuse de la PARP-1

La PARP-1 est l'une des six enzymes indispensables à la voie de réparation de l'ADN dite de microhomology-mediated end joining (en) (MMEJ)[10], particulièrement sujette aux erreurs. La réparation par MMEJ est fréquemment associée à des anomalies chromosomiques telles que des délétions, des translocations, des inversions et d'autres réarrangements complexes. Lorsque la PARP-1 est activée, le taux de MMEJ augmente, ce qui accroît l'instabilité génomique (en)[11].

Par ailleurs, la PARP-1 est surexprimée lorsque la région du site ETS de son promoteur est hypométhylée (en) épigénétiquement, ce qui contribue à la progression du cancer de l'endomètre[12], du cancer de l'ovaire[13] et du cancer de l'ovaire séreux[14]. Elle est également surexprimée dans un certain nombre d'autres cancers, tels que le neuroblastome[15], le cancer du testicule et les autres tumeurs germinales[16], le sarcome d'Ewing[17], le lymphome malin[18], le cancer du sein[19] et le cancer du côlon[20].

Il est fréquent que l'expression d'un ou de plusieurs gènes de réparation de l'ADN soit réduite dans les cancers, mais il est plus rare que des cancers soient marqués par la surexpression d'un gène de ce type. Ainsi, la déficience génétique d'au moins 36 enzymes de réparation de l'ADN différentes accroît le risque de développer un cancer germinal (syndromes cancéreux héréditaires). De même, au moins 12 gènes de réparation de l'ADN sont réprimés épigénétiquement dans au moins un cancer. En règle générale, un déficit d'expression des enzymes de réparation de l'ADN a pour effet d'accroître le nombre de lésions de l'ADN qui, lorsqu'elles sont répliquées, conduisent à des mutations et à des cancers. Cependant, la réparation de l'ADN par MMEJ est fortement sujette aux erreurs, de sorte que, dans ce cas, c'est la surexpression de la PARP-1, et non sa sous-expression, qui semble provoquer des cancers.

Interactions avec les gènes BRCA1 et BRCA2 et application aux cancers du sein

Les gènes BRCA1 et BRCA2 sont nécessaires, au moins en partie, au fonctionnement de la réparation par recombinaison homologue. Les cellules qui sont déficientes en BRCA1 ou en BRCA2 sont très sensibles à la réduction de l'activité de la PARP-1, qui provoque la mort de la cellule par apoptose, à la différence des cellules qui possèdent au moins une copie saine de BRCA1 et une copie saine de BRCA2. De nombreux cancers du sein présentent des défauts dans le mécanisme de réparation par recombinaison homologue au niveau des gènes BRCA1 ou BRCA2 ou au niveau d'autres gènes essentiels à ce mécanisme de réparation de l'ADN. On pense que les cancers du sein résultant de mutations BRCA1 ou BRCA2 sont très sensibles aux inhibiteurs de la PARP-1[21], et on a montré chez la souris que de tels inhibiteurs peuvent empêcher des xénogreffes déficientes en BRCA1 ou BRCA2 d'évoluer en tumeurs, voire éradiquer des tumeurs précédemment formées à partir de telles xénogreffes.

L'intérêt des inhibiteurs de la PARP-1 est qu'ils provoquent l'apoptose des cellules présentant une altération du gène BRCA1 ou du gène BRCA2 sans affecter les cellules qui présentent des copies saines de ces deux gènes, à la différence d'autres traitements par chimiothérapie, qui ne sont pas aussi sélectifs et sont susceptibles de provoquer des cancers secondaires en endommageant l'ADN des cellules saines[22],[23].

Ralentissement du vieillissement

L'activité poly(ADP-ribose) polymérase, essentiellement due à la PARP-1, a été mesurée dans les leucocytes mononucléaires chez 13 espèces de mammifères[24] et est corrélé à la longévité spécifique à ces espèces[25]. Les lignées de lymphoblastes provenant d'échantillons de sang de centenaires présentent un taux d'activité PARP significativement plus élevé que celles provenant d'individus plus jeunes (entre 20 et 70 ans)[26]. La protéine WRN (en) est déficiente chez les patients présentant un syndrome de Werner, qui se traduit notamment par un vieillissement général précoce. Cette protéine fait partie, avec la PARP-1, d'un complexe intervenant dans la réparation des lésions de l'ADN[27].

Il s'avère par ailleurs que la PARP-1 est la cible principale du resvératrol à travers son interaction avec la tyrosyl-ARNt synthétase[28].

Notes et références

1. (en) Takayoshi Kinoshita, Isao Nakanishi, Masaichi Warizaya, Akinori Iwashita, Yoshiyuki Kido, Kouji Hattori et Takashi Fujii., « Inhibitor-induced structural change of the active site of human poly(ADP-ribose) polymerase », The FEBS Letters, vol. 556, n^os 1-3,‎ 2 janvier 2004, p. 43-46 (PMID 14706823, DOI 10.1016/S0014-5793(03)01362-0, lire en ligne)
2. (en) 173870 POLY(ADP-RIBOSE) POLYMERASE 1; PARP1.
3. Les valeurs de la masse et du nombre de résidus indiquées ici sont celles du précurseur protéique issu de la traduction du gène, avant modifications post-traductionnelles, et peuvent différer significativement des valeurs correspondantes pour la protéine fonctionnelle.
4. (en) Hyo Chol Ha et Solomon H. Snyder, « Poly(ADP-ribose) Polymerase-1 in the Nervous System », Neurobiology of Disease, vol. 7, n^o 4,‎ août 2000, p. 225-239 (PMID 10964595, DOI 10.1006/nbdi.2000.0324, lire en ligne)
5. (en) Camille Godon, Fabrice P. Cordelières, Denis Biard, Nicole Giocanti, Frédérique Mégnin-Chanet, Janet Hall et Vincent Favaudon, « PARP inhibition versus PARP-1 silencing: different outcomes in terms of single-strand break repair and radiation susceptibility », Nucleic Acids Research, vol. 36, n^o 13,‎ août 2008, p. 4454-4464 (PMID 18603595, PMCID 2490739, DOI 10.1093/nar/gkn403, lire en ligne)
6. (en) Niklas Schultz, Elena Lopez, Nasrollah Saleh‐Gohari et Thomas Helleday, « Poly(ADP‐ribose) polymerase (PARP‐1) has a controlling role in homologous recombination », Nucleic Acids Research, vol. 31, n^o 17,‎ septembre 2003, p. 4959-4964 (PMID 12930944, PMCID 212803, DOI 10.1093/nar/gkg703, lire en ligne)
7. (en) Alan S. Waldman et Barbara Criscuolo Waldman, « Stimulation of intrachromosomal homologous recombination in mammalian cells by ain inhibitor of poly(ADP-ribosylation) », Nucleic Acids Research, vol. 19, n^o 21,‎ 11 novembre 1991, p. 5943-5947 (PMID 1945881, PMCID 329051, DOI 10.1093/nar/19.21.5943, lire en ligne)
8. (en) Alison Claybon, Bijal Karia, Crystal Bruce et Alexander J. R. Bishop, « PARP1 suppresses homologous recombination events in mice in vivo », Nucleic Acids Research, vol. 38, n^o 21,‎ novembre 2010, p. 7538-7545 (PMID 20660013, PMCID 2995050, DOI 10.1093/nar/gkq624, lire en ligne)
9. (en) Z. Q. Wang, B. Auer, L. Stingl, H. Berghammer, D. Haidacher, M. Schweiger et E. F. Wagner, « Mice lacking ADPRT and poly(ADP-ribosyl)ation develop normally but are susceptible to skin disease », Genes & Development, vol. 9, n^o 5,‎ mars 1995, p. 509-520 (PMID 7698643, DOI 10.1101/gad.9.5.509, lire en ligne)
10. (en) S. Sharma, S. M. Javadekar, M. Pandey, M. Srivastava, R. Kumari et S. C. Raghavan, « Homology and enzymatic requirements of microhomology-dependent alternative end joining », Cell Death & Disease, vol. 6,‎ 19 mars 2015, e1697 (PMID 25789972, PMCID 4385936, DOI 10.1038/cddis.2015.58, lire en ligne)
11. (en) Nidal Muvarak, Shannon Kelley, Carine Robert, Maria R. Baer, Danilo Perrotti, Carlo Gambacorti-Passerini, Curt Civin, Kara Scheibner et Feyruz V. Rassool, « c-MYC Generates Repair Errors via Increased Transcription of Alternative-NHEJ Factors, LIG3 and PARP1, in Tyrosine Kinase–Activated Leukemias », Molecular Cancer Research, vol. 13, n^o 4,‎ avril 2015, p. 699-712 (PMID 25828893, PMCID 4398615, DOI 10.1158/1541-7786.MCR-14-0422, lire en ligne)
12. (en) Fang-Fang Bi, Da Li, et Qing Yang, « Hypomethylation of ETS Transcription Factor Binding Sites and Upregulation of PARP1 Expression in Endometrial Cancer », BioMed Research International, vol. 2013,‎ 2013, p. 946268 (PMID 23762867, PMCID 3666359, DOI 10.1155/2013/946268, lire en ligne)
13. (en) Da Li, Fang-Fang Bi, Ji-Min Cao, Chen Cao, Chun-Yan Li, Bo Liu et Qing Yang, « Poly (ADP-ribose) polymerase 1 transcriptional regulation: A novel crosstalk between histone modification H3K9ac and ETS1 motif hypomethylation in BRCA1-mutated ovarian cancer », Oncotarget, vol. 5, n^o 1,‎ 15 janvier 2014, p. 291-297 (PMID 24448423, PMCID 3960209, DOI 10.18632/oncotarget.1549, lire en ligne)
14. (en) Fang-Fang Bi, Da Li et Qing Yang, « Promoter hypomethylation, especially around the E26 transformation-specific motif, and increased expression of poly (ADP-ribose) polymerase 1 in BRCA-mutated serous ovarian cancer », BMC Cancer, vol. 13,‎ 26 février 2013, p. 90 (PMID 23442605, PMCID 3599366, DOI 10.1186/1471-2407-13-90, lire en ligne)
15. (en) Erika A. Newman, Fujia Lu, Daniela Bashllari, Li Wang, Anthony W. Opipari et Valerie P. Castle, « Alternative NHEJ Pathway Components Are Therapeutic Targets in High-Risk Neuroblastoma », Molecular Cancer Research, vol. 13, n^o 3,‎ mars 2015, p. 470-482 (PMID 25563294, DOI 10.1158/1541-7786.MCR-14-0337, lire en ligne)
16. (en) Michal Mego, Zuzana Cierna, Daniela Svetlovska, Dusan Macak, Katarina Machalekova, Viera Miskovska, Michal Chovanec, Vanda Usakova, Jana Obertova, Pavel Babal et Jozef Mardiak, « PARP expression in germ cell tumours », Journal of Clinical Pathology, vol. 66, n^o 7,‎ juillet 2013, p. 607-612 (PMID 23486608, DOI 10.1136/jclinpath-2012-201088, lire en ligne)
17. (en) Robert E. Newman, Viatcheslav A. Soldatenkov, Anatoly Dritschilo et Vicente Notario, « Poly(ADP-ribose) polymerase turnover alterations do not contribute to PARP overexpression in Ewing's sarcoma cells », Oncology Reports, vol. 9, n^o 3,‎ mai-juin 2002, p. 529-532 (PMID 11956622, DOI 10.3892/or.9.3.529, lire en ligne)
18. (en) Takashi Tomoda, Takanobu Kurashige, Toshiaki Moriki, Hiroshi Yamamoto, Shigeyoshi Fujimoto et Taketoshi Taniguchi, « Enhanced expression of poly(ADP-ribose) synthetase gene in malignant lymphoma », American Journal of Hematology, vol. 37, n^o 4,‎ août 1991, p. 223-227 (PMID 1907096, DOI 10.1002/ajh.2830370402, lire en ligne)
19. (en) F. Rojo, J. García-Parra, S. Zazo, I. Tusquets, J. Ferrer-Lozano, S. Menendez, P. Eroles, C. Chamizo, S. Servitja, N. Ramírez-Merino, F. Lobo, B. Bellosillo, J. M. Corominas, J. Yelamos, S. Serrano, A. Lluch, A. Rovira et J. Albanell, « Nuclear PARP-1 protein overexpression is associated with poor overall survival in early breast cancer », Annals of Oncology, vol. 23, n^o 5,‎ mai 2012, p. 1156-1164 (PMID 21908496, DOI 10.1093/annonc/mdr361, lire en ligne)
20. (en) Tomasz Dziaman, Hubert Ludwiczak, Jaroslaw M. Ciesla, Zbigniew Banaszkiewicz, Alicja Winczura, Mateusz Chmielarczyk, Ewa Wisniewska, Andrzej Marszalek, Barbara Tudek et Ryszard Olinski, « PARP-1 Expression is Increased in Colon Adenoma and Carcinoma and Correlates with OGG1 », PLoS One, vol. 9, n^o 12,‎ 19 décembre 2014, e115558 (PMID 25526641, PMCID 4272268, DOI 10.1371/journal.pone.0115558, lire en ligne)
21. (en) Andrew Tutt, Mark Robson, Judy E. Garber, Susan M. Domchek, M. William Audeh, Jeffrey N. Weitzel, Michael Friedlander, Banu Arun, Niklas Loman, Rita K. Schmutzler, Andrew Wardley, Gillian Mitchell, Helena Earl, Mark Wickens et James Carmichael, « Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial », The Lancet, vol. 376, n^o 9737,‎ 24-30 juillet 2010, p. 235-244 (PMID 20609467, DOI 10.1016/S0140-6736(10)60892-6, lire en ligne)
22. (en) Helen E. Bryant, Niklas Schultz, Huw D. Thomas, Kayan M. Parker, Dan Flower, Elena Lopez, Suzanne Kyle, Mark Meuth, Nicola J. Curtin et Thomas Helleday, « Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase », Nature, vol. 434, n^o 7035,‎ 14 avril 2005, p. 913-917 (PMID 15829966, DOI 10.1038/nature03443, Bibcode 2005Natur.434..913B, lire en ligne)
23. (en) Hannah Farmer, Nuala McCabe, Christopher J. Lord, Andrew N. J. Tutt, Damian A. Johnson, Tobias B. Richardson, Manuela Santarosa, Krystyna J. Dillon, Ian Hickson, Charlotte Knights, Niall M. B. Martin, Stephen P. Jackson, Graeme C. M. Smith et Alan Ashworth, « Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy », Nature, vol. 434, n^o 7035,‎ 14 avril 2005, p. 917-921 (PMID 15829967, DOI 10.1038/nature03445, Bibcode 2005Natur.434..917F, lire en ligne)
24. Rat, cochon d'Inde, lapin, ouistiti, mouton, porc, bœuf, bonobo, cheval, âne, gorille, éléphant et homme.
25. (en) K. Grube et A. Bürkle, « Poly(ADP-ribose) polymerase activity in mononuclear leukocytes of 13 mammalian species correlates with species-specific life span », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 89, n^o 24,‎ 15 décembre 1992, p. 11759-11763 (PMID 1465394, PMCID 50636, DOI 10.1073/pnas.89.24.11759, Bibcode 1992PNAS...8911759G, lire en ligne)
26. (en) Marie-Laure Muiras, Marcus Müller, François Schächter et A. Bürkle, « Increased poly(ADP-ribose) polymerase activity in lymphoblastoid cell lines from centenarians », Journal of Molecular Medicine, vol. 76, n^o 5,‎ mars 1998, p. 346-354 (PMID 9587069, DOI 10.1007/s001090050226, lire en ligne)
27. (en) Michel Lebel, Josée Lavoie, Isabelle Gaudreault, Marc Bronsard et Régen Drouin, « Genetic Cooperation between the Werner Syndrome Protein and Poly(ADP-Ribose) Polymerase-1 in Preventing Chromatid Breaks, Complex Chromosomal Rearrangements, and Cancer in Mice », The American Journal of Pathology, vol. 162, n^o 5,‎ mai 2003, p. 1559-1569 (PMID 12707040, PMCID 1851180, DOI 10.1016/S0002-9440(10)64290-3, lire en ligne)
28. (en) Mathew Sajish et Paul Schimmel, « A human tRNA synthetase is a potent PARP1-activating effector target for resveratrol », Nature, vol. 519, n^o 7543,‎ 19 mars 2015, p. 370-373 (PMID 25533949, PMCID 4368482, DOI 10.1038/nature14028, Bibcode 2015Natur.519..370S, lire en ligne)