PCSK9

PCSK9
Structure de la protéine PCSK9. Basé sur l'identifiant PDB 2p4e
Structures disponibles PDB Recherche d'orthologue: PDBe RCSB Identifiants PDB 2P4E, 2PMW, 2QTW, 2W2M, 2W2N, 2W2O, 2W2P, 2W2Q, 2XTJ, 3BPS, 3GCW, 3GCX, 3H42, 3M0C, 3P5B, 3P5C, 3SQO, 4K8R, 4NE9, 4NMX, 4OV6
Identifiants
Aliases	PCSK9, proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9, NARC-1, neural apoptosis-regulated convertase 1
IDs externes	OMIM: 607786 MGI: 2140260 HomoloGene: 17790 GeneCards: PCSK9
Position du gène (Homme) Chr. Chromosome 1 humain[1] Locus 1p32.3 Début 55,039,447 bp[1] Fin 55,064,852 bp[1]
Position du gène (Souris) Chr. Chromosome 4 (souris)[2] Locus 4|4 C7 Début 106,299,526 bp[2] Fin 106,321,526 bp[2]
Expression génétique Bgee Humain Souris (orthologue) Fortement exprimé dans right lobe of liver mucosa of transverse colon testicule cerebellar hemisphere right hemisphere of cerebellum secondary oocyte upper lobe of left lung gonade poumon droit mucosa of ileum Fortement exprimé dans epithelium of small intestine migratory enteric neural crest cell calice intestin moyen Hindgut foie cellule de Paneth canal anal iléon lobe of liver Plus de données d'expression de référence BioGPS n/a
Gene Ontology Fonction moléculaire apolipoprotein binding apolipoprotein receptor binding very-low-density lipoprotein particle binding low-density lipoprotein particle binding protein self-association sodium channel inhibitor activity low-density lipoprotein particle receptor binding very-low-density lipoprotein particle receptor binding activité peptidasique liaison protéique serine-type peptidase activity inhibition enzymatique serine-type endopeptidase activity activité hydrolase liaison ARN Composant cellulaire cytoplasme endosome late endosome réticulum endoplasmique rugueux appareil de Golgi membrane plasmique PCSK9-AnxA2 complex surface cellulaire early endosome extrinsic component of external side of plasma membrane réticulum endoplasmique perinuclear region of cytoplasm COPII-coated ER to Golgi transport vesicle lysosome PCSK9-LDLR complex région extracellulaire milieu extracellulaire lysosomal membrane endolysosome membrane endoplasmic reticulum lumen Processus biologique lipoprotein metabolic process neurogenèse processus métabolique stéroidique kidney development positive regulation of receptor internalization processus métabolique lipidique negative regulation of low-density lipoprotein particle clearance negative regulation of sodium ion transmembrane transporter activity regulation of low-density lipoprotein particle receptor catabolic process cellular response to starvation regulation of neuron apoptotic process protein processing regulation of signaling receptor activity cholesterol metabolic process protein autoprocessing protéolyse positive regulation of neuron apoptotic process positive regulation of low-density lipoprotein particle receptor catabolic process low-density lipoprotein receptor particle metabolic process différenciation d'un neurone cellular response to insulin stimulus lysosomal transport phospholipid metabolic process liver development cholesterol homeostasis triglyceride metabolic process negative regulation of receptor recycling apoptose negative regulation of low-density lipoprotein particle receptor binding negative regulation of low-density lipoprotein receptor activity negative regulation of receptor-mediated endocytosis involved in cholesterol transport low-density lipoprotein particle receptor catabolic process low-density lipoprotein particle clearance modification post-traductionnelle negative regulation of signaling receptor activity Sources:Amigo / QuickGO
Orthologues Espèces Homme Souris Entrez 255738 100102 Ensembl ENSG00000169174 ENSMUSG00000044254 UniProt Q8NBP7 Q80W65 RefSeq (mRNA) NM_174936 NM_153565 RefSeq (protéine) NP_777596 NP_705793 Localisation (UCSC) Chr 1: 55.04 – 55.06 Mb Chr 4: 106.3 – 106.32 Mb Publication PubMed [3] [4]
Wikidata
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La proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) est une enzyme, codée par le gène du même nom, situé sur le chromosome 1 humain, qui participe au métabolisme du cholestérol.

Historique

La protéine a été identifiée en 2003, et a d’abord été nommée « neural apoptosis-regulated convertase 1 » (NARC-1)[5]. La première mutation de son gène a été identifiée en 2003, chez des patients porteurs d'une hypercholestérolémie familiale[6], et son rôle dans cette affection a été confirmé sur un modèle animal en 2004[7].

Structure

Il s'agit d'une protéine de 692 acides aminés, d'un poids de 73 kDa[8].

Rôle

PCSK9 est le neuvième membre de la classe des proprotéine convertases, dont le rôle est de cliver les précurseurs de différentes protéines. Dans le foie, elle se fixe aux récepteurs du LDL-cholestérol et induit leur dégradation. Ce phénomène ralentit le captage et la dégradation du LDL-cholestérol[7], augmentant ainsi les taux sanguins.

Elle est également exprimée dans les entérocytes, où elle augmente l’absorption des triglycérides[9], et dans les cellules musculaires lisses des vaisseaux sanguins[10].

Elle faciliterait de plus l'apoptose, et contribuerait au syndrome inflammatoire[8], en particulier au niveau de l'athérome, participant ainsi à sa genèse[11], et à la réponse en cas de choc septique[12].

Elle se fixe sur récepteur CD36 des plaquettes permettant l'activation de ses dernières et favorisant l'agrégation plaquettaire[13].

Régulation

Le SREBP2 (sterol regulatory element-binding protein-2) stimule en même temps l'expression du gène du récepteur du LDL-cholestérol et celui du PCSK9. Il est lui-même stimulé par la baisse de la concentration intracellulaire de cholestérol[8].

L'administration d'atorvastatine[14] et de rosuvastatine[15], deux statines, augmente le taux sérique de PCSK9, peut-être par le biais d'une diminution du cholestérol intracellulaire et de l'activation du SREBP2.

En médecine

Certaines mutations du gène peuvent entraîner une hypercholestérolémie[6] ; d'autres sont responsables d'une hypocholestérolémie[16]. La mutation la plus courante entraîne une diminution modérée du taux de LDL-cholestérol mais une réduction de près de moitié du risque cardiovasculaire[17].

Le taux sanguin de PCSK9 serait corrélé avec le risque vasculaire[18].

Cible thérapeutique

L'alirocumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le PCSK9. Il s'administre en injection sous-cutanée toutes les deux semaines. En association avec une statine, il diminue jusqu'à 60 % le taux de LDL ainsi que celui des triglycérides[19],[20]. L'évolocumab est un autre anticorps monoclonal dirigé contre PCSK9 et obtient des résultats comparables[21]. L'évolocumab est associé à une réduction du risque cardio-vasculaire[22]. Le bococizumab est un autre anticorps monoclonal à l'étude.

Une autre technique, en cours d'investigation, consiste en l'emploi d'un petit ARN interférent, l'inclisiran permettant une durée d'action beaucoup plus prolongée (au moins six mois)[23].

Notes et références

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000169174 - Ensembl, May 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000044254 - Ensembl, May 2017
3. « Publications PubMed pour l'Homme », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
4. « Publications PubMed pour la Souris », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
5. (en) Seidah NG, Benjannet S, Wickham L et al. « The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation » Proc Natl Acad Sci U S A, 2003;100:928–933
6. (en) Abifadel M, Varret M, Rabès JP et al. « Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia » Nat Genet, 2003;34:154-156
7. (en) Maxwell KN, Breslow JL, « Adenoviral-mediated expression of Pcsk9 in mice results in a low-density lipoprotein receptor knockout phenotype » Proc Natl Acad Sci U S A, 2004;101:7100-7105
8. (en) Urban D, Pöss J, Böhm M, Laufs U, « Targeting the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 for the treatment of dyslipidemia and atherosclerosis » J Am Coll Cardiol, 2013;62:1401-1408.
9. (en) Le May C, Kourimate S, Langhi C et al. « Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 null mice are protected from postprandial triglyceridemia » Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2009;29:684–690
10. (en) Ferri N, Tibolla G, Pirillo A et al. « Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) secreted by cultured smooth muscle cells reduces macrophages LDLR levels » Atherosclerosis, 2012;220:381–386
11. Tang ZH, Li TH, Peng J, Zheng J, Li TT, Liu LS, Jiang ZS, Zheng XL, PCSK9: a novel inflammation modulator in atherosclerosis?, J Cell Physiol, 2019;234:2345–2355
12. Walley KR, Thain KR, Russell JA et al. PCSK9 is a critical regulator of the innate immune response and septic shock outcome, Sci Transl Med, 2014;6:258ra143
13. Qi Z, Hu L, Zhang J et al. PCSK9 enhances platelet activation, thrombosis, and myocardial infarct expansion by binding to platelet CD36Circulation, 2021;143:45–61
14. (en) Careskey HE, Davis RA, Alborn WE, Troutt JS, Cao G, Konrad RJ, « Atorvastatin increases human serum levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 » J Lipid Res, 2008;49:394–398
15. (en) Awan Z, Seidah NG, MacFadyen JG et al. « Rosuvastatin, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 concentrations, and LDL cholesterol response: the JUPITER trial » Clin Chem, 2012;58:183–189
16. (en) Yue P, Averna M, Lin X, Schonfeld G, « The c.43_44insCTG variation in PCSK9 is associated with low plasma LDL-cholesterol in a Caucasian population » Hum Mutat, 2006;27:460-466
17. (en) Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr., Hobbs HH, « Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease » N Engl J Med, 2006;354:1264–1272
18. (en) Leander K, Mälarstig A, van’t Hooft FM et al. Circulating Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) predicts future risk of cardiovascular events independently of established risk factors, Circulation, 2016;133:1230-1239
19. (en) Stein EA, Mellis S, Yancopoulos GS et al. « Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol » N Engl J Med, 2012;366:1108-1118
20. (en) McKenney JM, Koren MJ, Kereiakes DJ et al. « Safety and efficacy of a monoclonal antibody to Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Serine Protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy » J Am Coll Cardio, 2012;59:2344–2353
21. (en) Dias CS, Shaywitz AJ, Wasserman SM et al. « Effects of AMG 145 on Low-Density Lipoprotein Cholesterol levels: Results from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, ascending-dose phase 1 Sstudies in healthy volunteers and hypercholesterolemic subjects on statins » J Am Coll Cardiol, 2012;60:1888-1898
22. (en) Marc S. Sabatine, Robert P. Giugliano, Stephen D. Wiviott et Frederick J. Raal, « Efficacy and Safety of Evolocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events », New England Journal of Medicine, vol. 372,‎ 16 avril 2015, p. 1500-1509 (ISSN 0028-4793, PMID 25773607, DOI 10.1056/NEJMoa1500858, lire en ligne, consulté le 21 juillet 2015)
23. Fitzgerald K, White S, Borodovsky A et al. A highly durable RNAi therapeutic inhibitor of PCSK9, N Engl J Med, 2017; 376:41-51