Très engagée politiquement durant la période de la Conférence nationale souveraine (CNS) au début des années 1990, elle brave plusieurs fois les forces de l'ordre pour s'opposer au MPR, le parti unique[2]. Elle devient également conseillère nationale placée à la tête de la commission des affaires étrangères de la CNS. En 1991, le Premier ministre Jean Nguza Karl-I-Bond lui propose un poste de ministre dans son gouvernement, mais elle refuse[1].
En tant que ministre, début , elle met fin à la mission de trois ambassadeurs nommés sous la présidence de Joseph Kabila : Didier Ramazani Bin Kithima (Japon), Ignace Gata Mavita (ONU, New York) et Zénon Mukongo Ngay (ONU, Genève). Cette décision crée cependant la polémique au Congo, Ignace Mavita et Zénon Ngay ayant été rappelés pour avoir soutenu la Chine sur le dossier des Ouïghours lors de la 41e session du Conseil des droits de l'homme de l'ONU, un soutien qui leur avait été à l'époque dicté par le ministère[8]. Marie Tumba Nzeza est notamment critiquée par la sénatrice Francine Muyumba, qui estime que la ministre « a agi en usurpant les compétences qui ne lui sont pas reconnues »[9] et demande l'annulation de cette décision[10].
Pendant l'été 2020, Marie Tumba Nzeza s'implique dans la résolution du conflit frontalier entre la RDC et la Zambie. Elle mène ainsi plusieurs délégations pour négocier avec succès le retrait des troupes zambiennes du territoire congolais, faisant notamment appel à l'aide du Zimbabwe et de la SADC. Après cet épisode, elle indique que le chemin de la diplomatie sera désormais celui utilisé en priorité par la RDC en cas de conflit avec ses voisins[11].
En , elle fait abaisser le prix du passeport biométrique congolais, l'un des plus chers au monde, de 185 à 99 dollars. Cette initiative est saluée par la société civile, mais le manque de transparence concernant le nouveau contrat avec Semlex est dénoncé par le collectif « Le Congo n’est pas à vendre »[12].
En , elle alerte sur le non-paiement des loyers de plusieurs ambassades congolaises, dont les occupants risquent alors d'être expulsés. Elle déplore à cette occasion le manque de frais de fonctionnement et de dotations de son ministère[14].
N'ayant pas été reconduite au sein du gouvernement Lukonde, elle est remplacée au ministère des Affaires étrangères par Christophe Lutundula le . Elle indique alors regretter le peu de moyens qui lui furent alloués durant son passage au ministère[15].