Il est désigné le par le comité central du FRELIMO comme candidat à l'élection présidentielle du suivant[2],[3]. Il est élu par 57 % des voix devant Afonso Dhlakama, candidat de la RENAMO selon les résultats officiels proclamés par la commission nationale électorale le [4]. Il entre en fonction le [5].
Le Mozambique se retrouve en état de cessation de paiement en 2017, après la découverte, à la suite d’une mission d'audit du FMI, d'une dette cachée de près de deux milliards d'euros contractée par des entreprises liées aux services secrets et au ministère de la Défense[6], en lien avec la corruption de plusieurs agents de l’État et hommes politiques[7]. Le , dans le cadre de ce scandale, Filipe Nyusi est accusé par Jean Boustani[8], ancien responsable des ventes de Privinvest (la société du milliardaire franco-libanais Iskandar Safa au cœur de ce système de corruption), d'avoir touché un million de dollars de pots-de-vin pour le financement de sa campagne électorale en 2014[9].
Lors du premier tour de l’élection présidentielle de 2019, il est réélu avec 73 % des voix[10], après une campagne électorale marquée par des violences et des intimidations envers la société civile[11],[12],[13]. Des organisations de la société civile mozambicaine et missions d'observation électorale comme celle de l'Union européenne soulignent des irrégularités lors du scrutin[14].