Acide méthylmalonique

Acide méthylmalonique
Structure de l'acide méthylmalonique
Identification
Nom UICPA	Acide 2-méthylpropanedioïque
Synonymes	acide isosuccinique
N^o CAS	516-05-2
N^o ECHA	100.007.473
N^o CE	208-219-5
PubChem	487
ChEBI	30860
SMILES	CC(C(=O)O)C(=O)O PubChem, vue 3D
InChI	Std. InChI : vue 3D InChI=1S/C4H6O4/c1-2(3(5)6)4(7)8/h2H,1H3,(H,5,6)(H,7,8) Std. InChIKey : ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N
Propriétés chimiques
Formule	C4H6O4  [Isomères]
Masse molaire[1]	118,088 ± 0,004 8 g/mol C 40,68 %, H 5,12 %, O 54,19 %,
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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L’acide méthylmalonique est un composé chimique du groupe des acides dicarboxyliques. Il présente la structure de base de l'acide malonique et comporte en outre un groupe méthyle. Les sels de l'acide méthylmalonique sont appelés méthylmalonates.

Métabolisme

Voie du métabolisme du propionate avec l'acide méthylmalonique comme sous-produit

L'acide méthylmalonique est un sous-produit de la voie métabolique du propionate[2]. Les sources de départ de cet acide sont les suivantes, les contributions approximatives respectives au métabolisme du propionate dans le corps entier étant indiquées entre parenthèses[3]:

• les acides aminés essentiels: méthionine, valine, thréonine et isoleucine[4] (~ 50%[3])
• acides gras à chaîne impaire[4] (~ 30%[3])
• l'acide propanoïque issu de la fermentation bactérienne[4] (~ 20%[3])
• chaîne latérale du cholestérol[4]
• thymine[5]

Le dérivé du propionate, le propionyl-CoA, est converti en D-méthylmalonyl-CoA par la propionyl-CoA carboxylase, puis en L-méthylmalonyl-CoA par la méthylmalonyl-CoA épimérase[6]. L'entrée dans le cycle de Krebs se fait par la conversion du L-méthylmalonyl-CoA en succinyl-CoA par la L-méthylmalonyl-CoA mutase, la vitamine B₁₂ sous forme d'adénosylcobalamine étant nécessaire comme coenzyme[2]. Cette voie de dégradation du propionyl-CoA en succinyl-CoA représente l'une des voies anaplérotiques les plus importantes du cycle de Krebs[7]. L'acide méthylmalonique est formé comme sous-produit de cette voie métabolique lorsque le D-méthylmalonyl-CoA est scindé en acide méthylmalonique et en CoA par la D-méthylmalonyl-CoA hydrolase[2],[5]. L'enzyme Acyl-CoA synthétase family member 3 (acyl-CoA synthetase family member 3, ACSF3) est à son tour responsable de la conversion de l'acide méthylmalonique et du CoA en méthylmalonyl-CoA[8].

Les estérases intracellulaires sont capables d'éliminer le groupe méthyle (-CH₃) de l'acide méthylmalonique et de générer ainsi de l'acide malonique[9].

Pertinence clinique

Carence en vitamine B ₁₂

Un taux élevé d'acide méthylmalonique dans l'organisme peut indiquer une carence en vitamine B₁₂, notamment lorsque celle-ci est présente en quantité normale mais non fonctionnelle, comme cela peut être le cas en cas d'intoxication répétée au protoxyde d'azote.

Maladies métaboliques

Des taux élevés d'acide méthylmalonique peuvent également être dus à des acidémies méthylmaloniques.

Si les taux élevés d'acide méthylmalonique sont accompagnés de taux élevés d'acide malonique, cela peut indiquer une maladie métabolique appelée acidurie combinée malonique et méthylmalonique (combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA). Le calcul du rapport acide malonique/acide méthylmalonique dans le plasma sanguin permet de distinguer la CMAMMA de l'acidémie méthylmalonique classique[10].

Cancer

En outre, l'accumulation d'acide méthylmalonique dans le sang avec l'âge a été liée à la progression des tumeurs en 2020[11].

Surcroissance bactérienne dans l'intestin grêle

La prolifération bactérienne dans l'intestin grêle peut également conduire à des niveaux élevés d'acide méthylmalonique en raison de la concurrence des bactéries dans le processus d'absorption de la vitamine B ₁₂[12],[13]. Ceci est vrai pour la vitamine B ₁₂ provenant de l'alimentation et de la supplémentation orale et peut être contourné par des injections de vitamine B ₁₂. Des études de cas portant sur des patients atteints du syndrome de l'intestin court ont également permis de formuler l'hypothèse selon laquelle la prolifération bactérienne intestinale entraîne une production accrue d'acide propanoïque, qui est un précurseur de l'acide méthylmalonique[14]. Il a été démontré que, dans ces cas, les taux d'acide méthylmalonique revenaient à la normale avec l'administration de métronidazole[14],[15].

Mesure

Les concentrations d'acide méthylmalonique dans le sang sont mesurées par spectrométrie de masse par chromatographie en phase gazeuse ou par chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse. Les valeurs attendues de l'acide méthylmalonique chez les personnes en bonne santé se situent entre 73 et 271 nmol/L[16],[17].

Notes et références

1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
2. (en) Joanne Tejero, Felicia Lazure et Ana P. Gomes, « Methylmalonic acid in aging and disease », Trends in Endocrinology & Metabolism, vol. 35, n^o 3,‎ mars 2024, p. 188–200 (PMID 38030482, PMCID PMC10939937, DOI 10.1016/j.tem.2023.11.001, lire en ligne)
3. (en) R.J. Chandler et C.P. Venditti, « Genetic and genomic systems to study methylmalonic acidemia », Molecular Genetics and Metabolism, vol. 86, n^os 1-2,‎ septembre 2005, p. 34–43 (PMID 16182581, PMCID PMC2657357, DOI 10.1016/j.ymgme.2005.07.020, lire en ligne)
4. (en) Matthias R Baumgartner, Friederike Hörster, Carlo Dionisi-Vici et Goknur Haliloglu, « Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia », Orphanet Journal of Rare Diseases, vol. 9, n^o 1,‎ décembre 2014 (ISSN 1750-1172, PMID 25205257, PMCID PMC4180313, DOI 10.1186/s13023-014-0130-8, lire en ligne)
5. (en) Robin J. Kovachy, Sally P. Stabler et Robert H. Allen, « [49] d-methylmalonyl-CoA hydrolase », dans Methods in Enzymology, vol. 166, Elsevier, 1988, 393–400 p. (ISBN 978-0-12-182067-1, DOI 10.1016/s0076-6879(88)66051-4, lire en ligne)
6. (en) Rui Diogo, Inês B Rua, Sara Ferreira et Célia Nogueira, « Methylmalonyl Coenzyme A (CoA) Epimerase Deficiency, an Ultra-Rare Cause of Isolated Methylmalonic Aciduria With Predominant Neurological Features », Cureus,‎ 31 octobre 2023 (ISSN 2168-8184, PMID 38034150, PMCID PMC10687495, DOI 10.7759/cureus.48017, lire en ligne)
7. (en) M. Sol Collado, Allison J. Armstrong, Matthew Olson et Stephen A. Hoang, « Biochemical and anaplerotic applications of in vitro models of propionic acidemia and methylmalonic acidemia using patient-derived primary hepatocytes », Molecular Genetics and Metabolism, vol. 130, n^o 3,‎ juillet 2020, p. 183–196 (PMID 32451238, PMCID PMC7337260, DOI 10.1016/j.ymgme.2020.05.003, lire en ligne)
8. (en) « ACSF3 gene », sur MedlinePlus
9. (en) B.A McLaughlin, D Nelson, I.A Silver et M Erecinska, « Methylmalonate toxicity in primary neuronal cultures », Neuroscience, vol. 86, n^o 1,‎ mai 1998, p. 279–290 (DOI 10.1016/S0306-4522(97)00594-0, lire en ligne, consulté le 31 mai 2024)
10. Monique G. M. de Sain-van der Velden, Maria van der Ham, Judith J. Jans et Gepke Visser, « A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA », dans JIMD Reports, Volume 30, vol. 30, Springer Berlin Heidelberg, 2016 (ISBN 978-3-662-53680-3, PMID 26915364, PMCID 5110436, DOI 10.1007/8904_2016_531, lire en ligne), p. 15–22
11. (en) Ana P. Gomes, Didem Ilter, Vivien Low et Jennifer E. Endress, « Age-induced accumulation of methylmalonic acid promotes tumour progression », Nature, vol. 585, n^o 7824,‎ 10 septembre 2020, p. 283–287 (ISSN 0028-0836 et 1476-4687, PMID 32814897, PMCID PMC7785256, DOI 10.1038/s41586-020-2630-0, lire en ligne)
12. Andrew C. Dukowicz, Brian E. Lacy et Gary M. Levine, « Small Intestinal Bacterial Overgrowth », Gastroenterology & Hepatology, vol. 3, n^o 2,‎ février 2007, p. 112–122 (ISSN 1554-7914, PMID 21960820, PMCID 3099351, lire en ligne)
13. (en) R.A. Giannella, S.A. Broitman et N. Zamcheck, « Competition Between Bacteria and Intrinsic Factor for Vitamin B12: Implications for Vitamin B12 Malabsorption in Intestinal Bacterial Overgrowth », Gastroenterology, vol. 62, n^o 2,‎ février 1972, p. 255–260 (DOI 10.1016/S0016-5085(72)80177-X, lire en ligne)
14. (en) Timothy A Sentongo, Ruba Azzam et Joel Charrow, « Vitamin B 12 Status, Methylmalonic Acidemia, and Bacterial Overgrowth in Short Bowel Syndrome », Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, vol. 48, n^o 4,‎ avril 2009, p. 495–497 (ISSN 0277-2116 et 1536-4801, DOI 10.1097/MPG.0b013e31817f9e5b, lire en ligne)
15. (en) Lissette Jimenez, Danielle A. Stamm, Brittany Depaula et Christopher P. Duggan, « Is Serum Methylmalonic Acid a Reliable Biomarker of Vitamin B12 Status in Children with Short Bowel Syndrome: A Case Series », The Journal of Pediatrics, vol. 192,‎ janvier 2018, p. 259–261 (PMID 29129351, PMCID PMC6029886, DOI 10.1016/j.jpeds.2017.09.024, lire en ligne)
16. (en) Sonia Isber, « The role of poor nutritional status and hyperhomocysteinemia in complicated pregnancy in Syria », Université de la Sarre (thèse),‎ 2006 (DOI 10.22028/D291-20838, lire en ligne).
17. « Methylmalonic Acid, Serum or Plasma (Vitamin B12 Status) | ARUP Laboratories Test Directory », sur ltd.aruplab.com