Pada awal kariernya, Nijholt bekerja bersama/dengan Wim Sonneveld dan Conny Stuart. Salah satu peran terkenal yang dimainkannya adalah Theo van Oudijck, yang muncul di De stille kracht, dengan Pleuni Touw sebagai lawan mainnya. Adegan telanjang mereka berdua membawa dampak besar. Pada masa mudanya, ia dikenal akan peran utama sebagai Ben van Rooyen dalam De kris pusaka (1977).
Pada tahun 1989, ia turut bermain dalam filmAlaska, film ujian akhir yang disutradarai oleh Mike van Diem dari Akademi Film dan Televisi Belanda yang sebagian besar akan menjadi film Karakter 8 tahun kemudian.
Di samping drama, Nijholt juga memutuskan menjajaki bidang lain yang membawanya ke ranah musikal, pertunjukan, program lagu, rekaman, dan pertunjukan kabaret. Pada tahun 2002, ia meninggalkan musikal, dan 2 tahun kemudian ia bermain drama untuk yang terakhir kalinya dan setahun kemudian ia bermain film untuk terakhir kalinya. Selain agar mudah diingat untuk berbagai bidang, kenyataannya itu untuk menunjukkan fleksibilitasnya dalam berbagai peran, pertunjukan, dan lagu yang sekarang untuk pemirsa dewasa dan kemudian beralih ke pemirsa muda secara khusus.
Dari bulan September 2008, Nijholt mulai berkarier sebagai penasihat seni dengan pendidikan teater yang baru di bawah namanya Akademi Willem Nijholt untuk Teater Musikal dan Musik.