Stasiun Den Bosch dibuka pada 1 November 1868 sebagai ujung utara bagian selatan jalur kereta Utrecht–Boxtel (Staatslijn H), dengan layanan ke selatan menuju Boxtel. Baru pada tahun 1870 kedua bagian jalur Staatslijn H bergabung, memungkinkan layanan langsung ke Utrecht Centraal. Karena kota ini merupakan benteng pada saat itu, stasiun ini dirancang untuk tahan dari berbagai macam serangan. Konstruksi rangka kayunya memungkinkan untuk dibongkar atau dirusak dengan limbah sesedikit mungkin. Stasiun Den Bosch diperluas lebih jauh setelah dibukanya jalur kereta api Tilburg–Nijmegen, menjadikannya persimpangan kereta api yang penting.
Pada tahun 1896, bangunan stasiun aslinya diganti dengan bangunan bata besar yang dirancang oleh Eduard Cuypers. Stasiun ini dipindahkan beberapa ratus meter ke selatan dari lokasi stasiun aslinya, bersamaan dengan penataan kembali jalur rek ke barat. Stasiun Den Bosch kedua dibangun dengan gaya Neo-Renaisans,[1] dengan lantai duanya dikhususkan untuk pegawai kereta api. Selama Perang Dunia II, tepatnya pada 16 September 1944, gedung stasiun ini terbakar dan hancur. Stasiun ini tidak pernah dibangun kembali ke masa kejayaannya.
Stasiun ini dibangun kembali pasca perang dengan desain yang lebih modern, yang dirancang oleh Sybold van Ravesteyn pada tahun 1951. Sisa-sisa bagian bangunan kedua digabungkan, sedangkan kanopi stasiun ketiga tetap ada hingga saat ini. Stasiun Den Bosch dibangun kembali pada tahun 1998,[2] dengan atapnya diperluas hingga ke peron pulau lainnya. Sebagian besar renovasi mencakup pembangunan "jalur udara", Stationspasserelle, yang menghubungkan jalan raya di kedua sisi rel, dan pembongkaran jalur khusus ke peron. Stasiun keempat ini mendapat banyak kritikan karena sensitivitas angin. Nederlandse Spoorwegen menanggapi dengan menyatakan: "Anda pergi ke stasiun kereta untuk pergi, bukan untuk jalan-jalan."
Stasiun ini dilayani oleh layanan bus kota (stadsbussen) serta beberapa layanan bus regional (streekbussen). Di stasiun ini terdapat 13 jalur bus kota, yang semuanya dioperasikan oleh Arriva.