Jim McDonnell mendirikan J.S. McDonnell & Associates di Milwaukee, Wisconsin pada tahun 1928 untuk memproduksi pesawat pribadi.[1] Depresi ekonomi pada tahun 1929 pun mengacaukan rencananya ini, dan perusahaannya pun bangkrut. Jim lalu bekerja pada Glenn L. Martin Company. Jim pun keluar dari perusahaan ini pada tahun 1938 untuk kembali mendirikan perusahaan, yang ia namai 'McDonnell Aircraft Corporation', bermarkas di St. Louis, Missouri, pada tahun 1939.[2]
Perang Dunia II menjadi pendorong bagi perusahaan yang baru saja berdiri ini. Pegawai McDonnell pun tumbuh dari 15 orang pada tahun 1939 menjadi 5.000 orang pada saat perang berakhir. McDonnell pun menjadi produsen suku cadang pesawat yang besar, dan juga pengembang dari purwarupa pesawat tempur XP-67 Bat.[3] McDonnell juga mengembangkan rudal LBD-1 Gargoyle.[4] McDonnell Aircraft mengalami kemunduran akibat berakhirnya perang, setelah banyak kontrak militer dari pemerintah A.S. yang dibatalkan. McDonnell pun harus memangkas sebagian pegawainya. Namun, dengan dimulainya Perang Korea, McDonnell pun kembali berbisnis dengan memasok pesawat jet ke Amerika Serikat.[butuh rujukan]
Pada tahun 1943, McDonnell mulai mengembangkan pesawat jet saat mereka diundang dalam lelang yang diadakan oleh Angkatan Laut A.S. McDonnell nantinya berhasil mengembangkan dan merakit FH-1 Phantom. Desain pesawat Phantom ini nantinya kembali dipakai oleh McDonnell untuk memproduksi F2H Banshee, F3H Demon, dan F-101 Voodoo. Dave Lewis resmi bergabung sebagai Kepala Aerodinamika di McDonnell pada tahun 1946. Ia nantinya memimpin pengembangan dari pesawat legendaris, F-4 Phantom II pada tahun 1954, yang akhirnya resmi beroperasi pada tahun 1960.[butuh rujukan]
Lewis nantinya menjadi Executive Vice President pada tahun 1958, dan akhirnya menjadi Presiden serta Chief Operating Officer McDonnell pada tahun 1962. Setelah bergabung dengan Douglas Aircraft Company, Lewis menjadi pemimpin di Douglas Aircraft Division, pada tahun 1967. Pada tahun 1969, ia kembali ke St. Louis sebagai Presiden dari McDonnell Douglas.[butuh rujukan]
McDonnell membuat beberapa varian rudal, termasuk rudal Gargoyle dan ADM-20 Quail, selain juga bereksperimen dengan penerbangan hipersonik, yang memungkinkan McDonnell untuk terlibat secara aktif dalam Proyek Mercury dan Proyek Gemini milik NASA. McDonnell pun menjadi perusahaan besar,namun dengan tidak adanya bisnis non-pertahanan, McDonnell pun mengalami kesulitan saat perang mulai mereda.[butuh rujukan]
McDonnell Aircraft dan Douglas Aircraft mulai menyatakan ketertarikannya untuk bergabung. Negosiasi dimulai pada tahun 1963 saat Douglas menyerahkan penawaran pembelian kepada McDonnell, begitu juga sebaliknya. Kedua perusahaan ini akhirnya resmi bergabung pada tanggal 28 April 1967 sebagai McDonnell Douglas Corporation (MDC).[butuh rujukan]