Ceritanya serupa dengan Left 4 Dead, melainkan melibatkan setelah satu minggu Infeksi setelah peristiwa dari permainan sebelumnya, sekarang berada di sekitar tiga minggu setelah infeksi pertama.
Cerita ini dimulai sekitar tengah hari di Savannah, Georgia. Sebagai helikopter penyelamat terakhir meninggalkan gedung, empat Korban beruntung memanjat hotel untuk menemukan bahwa mereka hanya beberapa detik terlambat. Dengan keadaan ini baru ditemukan, kelompok memutuskan untuk pergi ke sebuah mal, di mana dikatakan bahwa pusat lain evakuasi masih beroperasi. Ketika kelompok mencapai mal, mereka menemukan bahwa mereka telah kewalahan oleh terinfeksi. Dengan harapan putus asa, mereka memutuskan untuk menembus lebih dalam ke dalam gedung dengan harapan bahwa pusat evakuasi hanya lebih dalam. Ternyata bahwa pusat itu hancur, dan semua agen CEDA telah mati atau terinfeksi. Dalam keputusasaan, kelompok mengembara ke atrium mal dan menemukan sebuah mobil saham berfungsi, meskipun tanpa gas. Sebuah ide baru muncul di kepala mereka, untuk mencari-cari atrium mencari kaleng gas, untuk tujuan mengisi tangki mobil. Hal ini terbukti sukses, dan Korban melarikan diri Savannah.
Selama pelarian mereka, kelompok berhenti di sebuah jembatan yang diajukan oleh tiga dari Korban asli dari Left 4 Dead. Salah satu dari mereka akan memenuhi Korban dan memberitahu mereka bahwa mereka tidak dapat menurunkan jembatan untuk grup karena generator yang digunakan untuk menurunkan jembatan yang kehabisan bahan bakar, dan mereka harus cenderung ke salah satu dari mereka sendiri yang terluka. Setelah berjuang melalui pernikahan dengan pengantin Penyihir, jalan-jalan, dan "selokan sejarah", Korban kemudian bertemu dengan tiga lainnya lagi. Setelah tiga Korban asli setuju untuk membantu dengan membela mereka dari tanah yang lebih tinggi, kelompok Savannah dapat menangkis sebagian besar terinfeksi, menemukan kaleng gas, mengisi generator, menyeberangi jembatan diturunkan, dan pergi sambil bertukar perpisahan karena mereka terus ke New Orleans.
Mobil melarikan diri bekerja dengan baik sampai selamat menemukan bahwa jalan raya diblokir oleh kendaraan yang ditinggalkan, tampaknya berlangsung selama mil. Tidak menemukan cara lain masa lalu, para Korban meninggalkan mobil di belakang dan melanjutkan dengan berjalan kaki. Ketika mereka pergi di bawah jalan layang, mereka melihat sorot masih online di kejauhan. Kelompok ini kemudian memutuskan untuk menuju lampu, dengan harapan menemukan beberapa orang yang tidak terinfeksi. Lampu sorot berubah menjadi berasal dari Whispering Oaks Amusement Park dan Fairgrounds, yang sekarang menjadi tempat berburu untuk sejumlah besar individu terinfeksi. Para Korban berjalan melalui taman untuk sedikit waktu sampai mereka melihat sebuah helikopter terbang di atas kepala. Baru terinspirasi, mereka memutuskan untuk mengadakan konser rock diatur untuk para Penunggang Midnight dengan harapan bahwa musik keras dan Grammy-award-winning kembang api akan menarik helikopter. Ketika mereka akhirnya memasuki amfiteater, mereka mengaktifkan kontrol dan mengetahui bahwa suara itu menarik sejumlah besar Terinfeksi bersama dengan pilot helikopter. Setelah pertempuran banyak, helikopter akhirnya memutuskan untuk membuat sebuah pick-up dan Korban nyaris melarikan diri dari karnaval ditinggalkan.
Tapi sekali lagi, keberuntungan tidak di pihak mereka, dan helikopter ini terpaksa melakukan pendaratan setelah pilot helikopter ternyata terinfeksi dan ditembak oleh salah satu Korban. Para Korban keluar dari helikopter rusak untuk menemukan bahwa mereka mendarat di sebuah rawa. Mereka melewati sebuah desa kecil dan menemukan bahwa rakyat memutuskan untuk mengambil masalah ke tangan mereka sendiri dan barikade diri terhadap terinfeksi. Tanpa pilihan lain, yang selamat memutuskan untuk mencoba untuk menemukan daerah dibarikade. Mereka perjalanan melalui rawa, melawan banyak yang terinfeksi, dan menemukan sebuah pesawat jatuh di jalan mereka ke daerah yang aman. Ketika mereka mencapai itu, mereka menemukan bahwa warga kota kewalahan oleh infeksi, tetapi keberuntungan ternyata berada di sisi mereka pada saat ini karena mereka menemukan seseorang menulis di dinding tentang sebuah rumah perkebunan tua dan dermaga di dekatnya. Kepala Korban ke arah itu dan menemukan sebuah radio, dan mengelola untuk menghubungi seorang pria bernama Virgil yang memiliki perahu lebih bawah sungai. Virgil dan kelompok memiliki diskusi singkat melalui radio, dan Korban mengatakan kepadanya bahwa mereka berada di rumah perkebunan. Virgil mengakui lokasi dan mulai mencari jalan ke lokasi mereka. Setelah Korban melawan gerombolan terinfeksi, Virgil tiba dan pukulan bawah gerbang yang menghalangi jalan mereka ke sungai, Korban kemudian melompat di kapal untuk keselamatan.
Namun, sepanjang jalan, perahu Virgil mulai berjalan rendah pada bahan bakar, sehingga dia menjatuhkan Korban off oleh sebuah kota kecil di Ducatel, Mississippi, dengan instruksi untuk mendapatkan solar untuk perahu dari pompa bensin di seberang jalan. Sayangnya, stasiun ini gas keluar dari bahan bakar, dan Survivors lupa kantong senjata, dan harus menempuh perjalanan dua mil timur, menavigasi melalui pabrik gula Penyihir penuh untuk mengumpulkan gas. Bahkan lebih sayangnya, mereka harus sekali lagi berjalan dua mil kembali, kecuali menanjak, di tengah-tengah hujan lebat. Kantong terlupakan senjata juga diadakan flare untuk menghubungi Virgil. Jadi mereka memutuskan untuk sinyal Virgil oleh menerangi tanda Burger Tank dekat dermaga. Mereka membela diri sekali lagi melawan gerombolan terinfeksi sampai Virgil akhirnya tiba bagi mereka.
Pada akhirnya, Virgil menjatuhkan Korban di sebuah pantai di New Orleans. Dia kemudian meninggalkan, mengatakan ia sedang dalam perjalanan untuk menemukan Korban lainnya. Kelompok Korban kemudian berjuang mereka melalui pantai, taman, kuburan, dan Prancis Triwulan, datang ke sebuah jembatan di tengah dibom oleh militer. Di sisi lain dari jembatan adalah sebuah helikopter militer akan pergi. Para Korban berhasil menghubungi militer di radio dan kemudian lari melintasi jembatan untuk pilot helikopter yang membawa mereka menunggu untuk sebuah kapal pesiar militer.
^"Review: Left 4 Dead 2". Edge. 2009-11-17. hlm. 1–2. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2013-01-21. Diakses tanggal 2017-03-31.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Turi, Tim (2009-11-17). "Left 4 Dead 2". Game Informer. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2009-11-22. Diakses tanggal 2009-11-18.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
.svg){kind=small}
.svg){kind=small}
