Народився 18 серпня1953 року в Римі (Італія). Після закінчення Національної академії драматичного мистецтва Сільвіо д'Аміко у 1978 році, він розпочинає свою театральну кар'єру в італійському публічному театрі з п'єсою ШекспіраМіра за міру у Театро ді Рома, також грає ролі в інших п'єсах, таких як Мати Брехта, Венеційський купець, та СвічникДжордано Бруно.[3] В Театро ді Женова він постає в ролях Тузенбаха (А. Чехов, Три сестри) та Жана (Стріндберг, Пані Юлія), під керівництвом Отамара Крейча. В наступні роки він грав в таких театральних постановках як L'Infelicita Senza Desideri та Piccoli Equivoci на фестивалі Dei Due Mondi (Фестиваль Двох Світів) в Сполето. Під час своєї роботи у театрі він працював з багатьма відомими акторами, включаючи Люґі Скварзіна, Альдо Тріонфо та Ензо Музії.
В кінці 1980-тих Кастеллітто з'явився у декількох італійських мінісеріалах, а саме Сицилієць в Сицилії (1987), П'яцца Навона (1988), Кіно (1988), і Як добре разом (1989), а також Перемога, або біль жінки (2000).
Успіх до Кастеллітто прийшов завдяки фільмам Сім'я, «Останній поцілунок», Катеріна у великому місті, Посмішка моєї мами, Лише Марта, і особливо фільм Не йди, знятий за мотивами однойменної книги, написаної його дружиною Маргарет Мадзантіні.
У Франції Кастеллітто грає головну чоловічу роль із Жаном Балібаром у фільмі Жака Ріве «Хто знає» (2001). Його нещодавнім досягненням як актора була роль Отця Піо в однойменному телефільмі 2000 року.
Перший фільм, який він зняв як режисер, був Ліберо Буро, а другий — Не йди. Також він зіграв роль героя-антагоніста, короля Міраза, у Хроніках Нарнії: Принц Каспіан.
Фільм «Народжений двічі», знятий Кастеллітто, показували на кінофестивалі у Торонто (2012). На жаль, англомовна преса не оцінила його і він не отримав хороших відгуків.
Кастеллітто одружений із Маргарет Мадзантіні. Вони виховують чотирьох дітей.