|
Deoxyadenozíntrifosfát
Deoxyadenozíntrifosfát (dATP) je nukleotid, ktorý sa v bunkách používa na syntézu DNA (replikáciu). Je to substrát DNA polymerázy.[1] Je to purínový nukleozidtrifosfát, ktorý sa skladá z monosacharidu deoxyribózy, na ktorú je naviazaná dusíkatá báza adenín a tri fosfátové skupiny. Od vysokoenergetického adenozíntrifosfátu (ATP) sa líši tým, že na 2' pozícii deoxyribózy nemá hydroxylovú (-OH) skupinu, namiesto ktorej má len vodíkový atóm (-H). Dve molekuly fosforečnanu môžu byť hydrolyzované, čím vzniká deoxyadenozínmonofosfát (dAMP). Táto reakcia prebieha počas syntézy DNA.[2] Existujú dôkazy, že dATP môže slúžiť na ako molekula na prenos energie, aby sa zachovala životnosť bunky.[3] SyntézaSyntéza dATP prebieha enzymaticky. Adenozíndifosfát (ADP) sa premieňa na deoxyadenozíndifosfát (dATP) pôsobením ribonukleoziddifosfátreduktázy.[4] dADP sa následne fosforyluje za vzniku dATP. Okrem toho niektoré organizmy vedia syntetizovť dATP priamo z ATP, pričom dochádza k redukcii buď formiátu[5] alebo tioredoxínu.[6] dATP vzniká i rozkladom DNA. Na DNA pôsobí DNáza, nukleáza P1, adenylátkináza a pyruvátkináza.[7] Tepelnou denaturáciou DNA a pôsobením DNázy vznikajú oligoméry tvorené deoxyribonukleotidmi. Roztok týchto oligomérov sa spracuje nukleázou P1, čím vznikajú deoxynukleozidmonofosfáty. Adenylátkináza a pyruvátkináza potom selektívne premieňajú dAMP na dATP. Po purifikácii je možné získať roztok s čistotou až 90-95 % a asi 40 % výťažok.[7] Účinok na zdravieU ľudí s poruchami imunityVysoká hladina dATP v tele môže byť toxická a spôsobiť narušenie imunitného systému, pretože dATP funguje ako nekompetitívny inhibítor enzýmu ribonukleotidreduktázy počas syntézy DNA. Pacienti s deficienciou (nedostatkom) adenozíndeaminázy (ADA) majú často zvýšenú vnútrobunkovú hladinu dATP, pretože za bežných okolností ADA premieňa adenozín na inozín, čím sa znižuje jeho koncentrácia.[8][9] Je známe, že nedostatočná aktivita ADA spôsobuje uniektorých ľudí imunodeficienciu.[10] Výskum ukázal, že dATP môže byť potenciálny toxický metabolit deficiencie adenozíndeaminázy.[9] Pacienti v tejto štúdii, ktorý boli imunodeficientní a mali deficienciu ADA mali až 50× vyššiu hladinu dATP v erytrocytoch oproti pacientom bez týchto deficiencií. Toto je abnormálne a ukazuje dôkaz toho, že zvýšená hladina dATP v erytrocytoch je toxickým metabolitom zodpovedným za deficienciu imunitného systému u ľudí s deficienciou ADA.[9] Infúzia normálnych erytrocytov bez deficiencie ADA spôsobila u týchto ľudí stratu dATP v erytrocytoch. Bolo ukázané, že bunky, ktoré nemajú možnosť transportovať alebo fosforylovať dATP, vykazujú zvýšenú rezistenciu voči toxickým účinkom nadbytku dATP, čo naznačuje, že toxicita dATP je závislá na intnracelulárnej schopnosti fosforylovať dATP.[11] Niektoré liečebné postupy pre deficienciu ADA sa teda zameriavajú na redukciu fosforylácie dATP pomocou inhibície zodpovednej deoxynukleozidkinázy, napríklad adenozínkinázy a deoxycytidínkinázy.[12] Deoxycytidín podávaný intravenózne (do žily) bol takisto použitý ako liečba deficiencie ADA, ale klinická štúdia zistila, že deoxycytidín má len obmedzený klinický efekt na imunitu T-buniek pacientov s ADA, no napriek tomu môžu niektorí pacienti reagovať významnejšie na deoxycytidínovú terapiu.[13] V srdcovom svaleBolo ukázané, že v srdcovom myozíne je možné dATP využiť ako alternatívu k ATP ako substrát dodávajúci energiu, čím sa sprostredkuje sťah svalu. V experimente s psou dilatačnou kardiomyopatiou bolo zistené, že zvýšená hladina dATP v srdcovom svale je potenciálne efektívnym prostriedkom liečby DCM.[14][15] dATP môže zvýšiť konktraktilitu aj systolický tlak v zlyhávajúcom srdci a takisto môže zlepšiť kontrakcie, ako i obnoviť srdcovú pumpu.[16] Okrem toho bolo zistené, že dATP nie len obnovuje normálnu systolickú funkciu u pacientov s kardiovaskulárnymi poruchami, ale môže zvýšiť i kontrakciu, ako aj frekvenciu sťahov srdcového svalu u pacientov s konečnými štádiami kongestívneho zlyhania srdca bez prekážania alebo poškodenia systolickej realxácie.[17] Inhibícia ribonukleotidreduktázTrieda Ia ribonukleotidreduktáz v E. coli potvrdzuje, že dATP reguluje aktivity týchto enzýmov viazaním na A miesto nukleotidových väzbových miest.[18]Táto inhibícia v E. coli pôsobením dATP je kvôli väčšiemu priestoru medzi cysteínom a tyrozylovým radikálom nachádzajúcimi sa v C mieste a β2, čo potom vedie k inhibícii tvorby aktívneho miesta, ktoré je zvyčajne nutné pre redukciu.[18] V ľudskej ribonukldeotidreduktáze indukuje dATP α6 štruktúru, ktorá inhibuje aktivitu enzýmu tým, že obmedzí styk β podjednotky s aktívnym miestom α podjednotky.[19] Referencie
Pozri ajZdrojTento článok je čiastočný alebo úplný preklad článku Deoxyadenosine triphosphate na anglickej Wikipédii. |
||||||||||||||||||||||||
Portal di Ensiklopedia Dunia
