Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения
Схематическое изображение фактора 4 тромбоцита, связывание гепарина с которым приводит к иммунной реакции в виде ГИТ.
МКБ-10	D69.5
МКБ-10-КМ	D69.5
МКБ-9	289.84
МКБ-9-КМ	289.84[1]
MedlinePlus	000556
eMedicine	article/1357846
Медиафайлы на Викискладе

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) — форма тромбоцитопении, вызываемая применением гепарина, который широко используется в клинической практике с целью профилактики и лечения тромбозов.

История

Впервые случаи парадоксальных тромбозов при лечении гепарином описали в 1957 году сосудистые хирурги Вайзманн (Weismann) и Тобин (Tobin)[2][3]. В 1969 году Natelson сообщил о возникновении тромбоцитопении при этом явлении[4] (до этого времени уровень тромбоцитов в крови рутинно не определяли[2]). В 1973 году Д. Сильвер (Donald Silver) и соавторы удостоверили тромбоцитопению как основное звено ГИТ и предположили возможный иммунный характер[5].

В литературе описаны 2 типа ГИТ, различающиеся по своему патогенезу, клиническим проявлениям и принципам лечения. В общеврачебной практике термин ГИТ подразумевает ГИТ 2 типа.

Эпидемиология

Гепарин индуцированная тромбоцитопения — достаточно редкое осложнение и его частота зависит от молекулярной массы вводимого гепарина[6][7][8]. Вероятность её возникновения не более 5% от общего числа пациентов, получающих нефракционированный гепарин (НФГ)[9], в основном — больные, перенёсшие кардиохирургическую или ортопедическую операции[5][10][11]. Значительно реже ГИТ возникает при использовании низкомолекулярного гепарина (НМГ)[8][12][13].

Гепарин индуцированная тромбоцитопения 1 типа

При первом типе ГИТ происходит прямое (неиммунное) взаимодействие молекул НФГ с мембраной тромбоцита (Тр), вызывающее впоследствии активацию и агрегацию Тр с развитием тромбоцитопении[14]. По причине неиммунного характера взаимодействия клинические проявления отмечают на 1-3 день заболевания, характеризующиеся изолированным падением числа Тр не ниже 100 x 10^9/л. При своевременной отмене НФГ количество Тр восстанавливается спонтанно в течение 2-4 недель и не требует какого-либо дополнительного лечения[15].

Гепарин индуцированная тромбоцитопения 2 типа

Гепарин индуцированная тромбоцитопения 2 типа — редкая иммуноопосредованная реакция, возникающая в течение первых 4—15 суток от первого применения гепарина, характеризующаяся выработкой специфичных антител и проявляющаяся резким падением уровня Тр ниже 100 x 10^9/л и парадоксальными тромбозами[10][14][15].

Сравнительная характеристика ГИТ 1 и 2 типов.

Характеристика	ГИТ 1 тип	ГИТ 2 тип
Механизм	Неиммунный	Иммунный
Количество Тр	≥100 x 10^9/л / ≥50% от исходного уровня	≤100 x 10^9/л / ≤50% от исходного уровня
Манифестация	В течение первых 4 дней	В течение 5—14 дней
Тромбозы	Редко	Часто
Лечение	Отмена гепарина	Назначение альтернативных антикоагулянтов

Патогенез

Ключевым звеном патогенеза является необъяснимый синтез специфических антител класса IgG (значительно реже IgA и IgM классов) к комплексу гепарин/тромбоцитарный фактор 4 (данный фактор выделяется из активированных гепарином α-гранул Тр). Появление в плазме IgG происходит в среднем на 4-10 сутки, что совпадает с началом клинических проявлений. Однако, среди пациентов с анамнезом применения НФГ в течение последних 100 дней сроки возникновения первых клинических признаков могут быть сокращены до 24 часов, по причине возможной циркуляции антител (медиана продолжительности 50-85 дней)[16][17]. Антитела к комплексу гепарин/тромбоцитарный фактор 4 присутствуют в крови практически всех пациентов с ГИТ 2 типа, однако, необходимо отметить факт присутствия антител (≈70 %) в крови пациентов, перенёсших подключение к аппарату искусственного кровообращения[18]. В дальнейшем происходит взаимодействие IgG, Фактор4-Тр, гепарина с образованием иммунного комплекса (ИК), способного к адсорбции на мембране Тр[19,20], происходит активация тромбоцитов (Fc фрагмент IgG связывается с Fc рецепторами Тр) с последующим разрушением и выделением в кровь вазоактивных (серотонин, гистамин, аденозин дифосфат), прокоагулянтных веществ, повышающих уровень тромбина. Кроме того ИК способны активировать/повредить клетки эндотелия в результате чего происходит образование тканевого тромбопластина, повышающего синтез тромбина и риск тромботических осложнений[18][19]

Основными факторами способствующими взаимодействию гепарина и тромбоцитарного фактора 4 являются заряд молекулы и её длина, поэтому вероятность подобной реакции существенно ниже при использовании низкомолекулярного гепарина (НМГ)[18].

Кроме того, риск возникновении ГИТ остаётся в течение нескольких недель после полной отмены гепарина[16][20].

ГИТ

Клиническая картина

Клинические признаки появляются на 5-14 день и ранее при наличии 100 дневного анамнеза инфузий НФГ, что соответствует срокам синтеза АТ в необходимом титре. Часто первым и весьма неожиданным проявлением ГИТ является тромбоз, ассоциированный с уменьшением количества Тр более чем на 50 % от исходного[9][21]. Однако, описаны отдельные случаи возникновения тромбоза при нормальном уровне Тр[28]. Таким образом нет чёткой корреляции между тромбозом и степенью падения Тр.

Несмотря на преимущественное поражение венозного русла (наиболее часто глубокие вены нижних конечностей, тромбоэмболиями, тромбозами церебрального синуса)[22], встречаются и артериальные тромбозы, последние проявляются ишемией нижних конечностей, нарушением мозгового кровообращения и инфарктом миокарда.

К редким осложнениям ГИТ относят:

1. Гепарин индуцированные повреждения кожи: некроз кожи, особенно над жировыми отложениями, часто в области живота, также над конечностями и носом, проявляющийся эритемой, последующими пурпурой и геморрагией, аналогичные варфариновому поражению кожи. Возможное объяснение подобных проявлений — микротромботизация сосудистого русла[10][23].
2. Острые системные реакции, проявляющиеся лихорадкой, холодовой тахикардией, тахипноэ, грудной болью, фатальным кардиоваскулярным коллапсом, наблюдающиеся на протяжении 5-30 минут после струйного введения гепарина у пациентов с циркулирующими ГИТ-антителами[24].
3. Гепаринорезистентность — необходимость введения гепарина в повышенных дозах для достижения и поддержания адекватной гипокоагуляции. Патогенез предполагает нейтрализацию гепарина ТФ-4, высвобождающимся в избытке из активированных тромбоцитов или образование тромбоцитарных микрочастиц, обладающих прокоагулянтой активностью[20].
4. Кровотечения крайне редки, вероятность которых напрямую зависит от количества Тр. Наиболее часто описывают кровоизлияния в надпочечники, внутричерепные и ретроперитонеальные[15][25].

Диагностика

Диагноз может быть поставлен на основании клинических проявлений использую бальную систему, данные лабораторных исследований могут учитываться только лишь как дополнительные, в виду низкой специфичности и частого физического отсутствия последних в лечебном учреждении, кроме того необходимо исключить все возможные другие причины клинических проявлений[22].

Бальная оценка вероятности ГИТ 2 типа

Признак	2 балла	1 балл	0 баллов
Тромбоцитопения	Падение Тр более 50% или Тр≥20,000	Падение Тр на 30-50% или Тр≥10,000	Падение Тр менее 30% или Тр≤10,000
Время манифестации	5-10 сутки или 1 первые сутки (с анамнезом инфузии гепарина за последние 30 дней)	≥10 сутки или ≥1 дня (с анамнезом инфузии гепарина за последние 30 дней)	≤4 дней без анамнеза инфузии гепарина
Тромбоз или др. осложнения	Доказанный тромбоз, некроз кожи, или системная реакция после болюса гепарина	Тромбоз	Отсутствие доказанного тромбоза
Другие причины тромбоцитопении	Нет	Возможны	Есть

6-8 высокий риск, 4-5 средний риск, менее 3 недостоверный риск

Лабораторная диагностика

1. Тест высвобождения серотонина — «золотой стандарт» лабораторной диагностики ГИТ. Метод основывается на взаимодействии меченых С-14 серотонином Тр донора, гепарина и инактивированной от тромбина сыворотки пациента. При активации Тр происходит высвобождение С14серотонина, что интерпретируется как позитивная реакция. Несмотря на высокие чувствительность 80 % и специфичность >90 %, использование метода ограничено, ввиду необходимости использования радиоактивных реактивов[26][27][28].
2. Тест агрегации Тр гепарином. Визуальный подсчёт агрегации Тр донора в присутствии сыворотки пациента с добавлением гепарина. Недорогой и быстрый метод, результат в течение 2-4 часов. Чувствительность 90 %, специфичность 30-50 % .
3. Иммунологический тест для определения АТ к гепарину методом ИФА Elisa .Идентификация наличия ГИТ-антител высокая чувствительность и низкая специфичность ввиду неспецифичности АТ (высокая частота ложноположительных результатов), однако вероятность ГИТ при отрицательной реакции стремится к нулю[29][30].
4. Проточная цитометрия — основывается на поиске косвенных признаков агрегации Тр, в частности P-селектина и аннексина V[31].
5. PIFA антитела к гепарин-ТФ-4,чувствительность 95 %, специфичность около 80 %, время исполнения — несколько часов[32].
6. Использование полимерных частиц, покрытых ТФ-4, при взаимодействии с сывороткой пациента происходит осаждение связанных молекул. На данный момент эта методика находится на стадии апробации[33][34].

Наличие АТ является необходимым, но не достаточным критерием постановки диагноза, напротив — отсутствие АТ является абсолютным признаком отсутствия ГИТ[10].

Дифференциальная диагностика

1. Другие виды тромбоцитопений[35]. а. Послеоперационная гемоделюция. б. Избыточное потребление Тр (кровотечение, ДВС, малярия, сепсис, внутрисосудистые устройства). в. Псевдотромбоцитопения (EDTA опосредованная тромбоцитопения, GP IIb/IIIa тромбоцитопения). г. Повышенное разрушение Тр (токсическое воздействие, онкогематология, радиация). д. Недостаточное образование Тр. е. Секвестрация Тр (гипотермия, гиперспленизм).
2. Антифосфолипидный синдром.
3. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
4. Гиперспленизм.
5. Сепсис.
6. Тромболитическая терапия.
7. ДВС-синдром.

Лечение

Несмотря на 50-летнюю историю заболевания и бурное развитие фармакологии, сегодня не существует общепризнанных рекомендаций по лечению ГИТ, основанных на многоцентровых исследований. Однако разработан алгоритм, позволяющий в той или иной мере проводить лечебные мероприятия с разной степенью эффективности.

Алгоритм действий при возможной или уже подтверждённой ГИТ

1. Исключить любой источник гепарина в том числе НМГ, по причине возможной перекрёстной реакции («гепариновые заглушки» и прочие скрытые источники гепарина).
2. Назначить альтернативные антикоагулянты.
3. Тест на антитела к гепарин-ТФ-4 любым доступным методом.
4. Избежать переливание тромбоцитарной массы по причине повышенного тромбообразования.
5. Так как возможно развитие варфарин-ассоциированной гангрены конечности и/или некроза кожи, не следует назначать варфарин до восстановления числа тромбоцитов хотя бы до 150 000. Пациентам, уже получившим варфарин, — назначить витамин K 10 мг per os[36][37].
6. Провести дуплексное сканирование вен нижних конечностей для исключения тромбоза глубоких вен[21].

Альтернативные антикоагулянты (АК)

Альтернативные антикоагулянты являются единственным радикальным методом лечения ГИТ 2 типа. Выбор препарата зависит от множества показателей, таких как наличие почечной или печёночной недостаточности, периода полураспада препарата, технического оснащения лаборатории и др. Однако необходимо учитывать факт отсутствия антидота к любому из препаратов АК. Сегодня на рынке представлены 2 группы АК: ингибиторы тромбина и прямые ингибиторы фактора Х.

Молекулярная структура аргатробана

Ингибиторы тромбина

1. Лепирудин (рефлюдан) — рекомбинантный гирудин, необратимо связывающий тромбин. Применяется при ГИТ с/без осложнений. Т ½ составляет 80 минут (до 200 минут при ХПН). Основной метаболизм — почки. Отмечены аллергические реакции: кашель, отёк челюстно-лицевой области. Контроль дозы по АЧТВ (должно быть увеличено в 1.5-2.5) каждые 4 ч. • Уровень МНО • Не воздействует на активированные тромбоциты • Противопоказание — почечная недостаточность Описан возможный синтез антител к лепирудину, вследствие чего может повыситься антикоагулянтный эффект (возможно из-за замедленной скорости элиминации путём почечной экскреции). Необходимо поддерживать постоянную концентрацию более 2 г/мл, в противном случае может произойти тромбоз[38][39][40][41].

2. Аргатробан — применяется при ГИТ с/без осложнений, требующих чрескожных вмешательств. Т ½ = 39-51 минута. Основной метаболизм — печень. Преимущества: аллергические реакции не описаны. Недостатки: контроль дозы по АЧТВ (увеличение в 1.5-3.0) 1 раз/сутки. Противопоказан при печёночной недостаточности и/или повышения АлТ/АсТ более 3 раз. Не рекомендуется при кардиохирургических вмешательствах ввиду возможного кровотечения в раннем послеоперационном периоде. Агратробан способен ингибировать как свободный, так и связанный с Тр тромбин[42][43][44][45][46][47][48].

3. Бивалирудин — синтетический аналог гирудина, необратимо связывающийся с тромбином. Применяют при ГИТ с/без осложнений, в том числе при чрескожных вмешательствах, кардиохирургических операциях с подключением к АИКу. Преимущества: • Основной метаболизм вне печени и почек • Аллергические реакции не описаны • Т ½ составляет 25-35 минут • Не влияет на уровень МНО Недостатки: • Контроль дозы по АЧТВ (должно быть увеличено в 1.5-2.5), контроль каждые 4 ч. • Требует дополнительной антитромбоцитарной терапии[49][50][51][61].

Ингибиторы фактора Х

1. Фондапаринукс — показан для лечения простых форм ГИТ. Т ½ составляет 17-21 час. Метаболизм — почки (80 %) Преимущества: • Способ введения — подкожно 1 раз/сутки • Иммуногенность стремится к нулю • Цена препарата Недостатки: • Спинальная/эпидуральная гематома — (10 %) Контроль за анти ф. Х 0,5-0,8 U/ml — сложно и не всегда доступно[52][53][54][55][56][67].

2. Данапароид — показан для лечения простых форм ГИТ. Т ½ составляет 17-21 час. Метаболизм — почки/печень. Контроль дозы по АЧТВ Преимущества: • Способ введения — подкожно 2 раза/сутки • Не проникает через плацентарный барьер Недостатки: • Возможна перекрёстная реакция с АТ к гепарину (10—20 %) • Контроль за анти ф. Х 0,5-0,8 U/ml — сложно • Большой период полувыведения[15][57][58][59][60].

3. Ривароксабан. Опубликованы единичные результаты об успешном применения ривароксабана для ведения пациентов, переносящих ГИТ, однако опыт применения недостаточен для внесения его в список препаратов, рекомендованных для лечения[61][62][63][75].

Длительность терапии

Длительность терапии не определена, однако с учётом возможного появления тромбоза в течение 6 недель и более от момента начала лечения следует постепенно переходить от АК на варфарин. Но не раньше полного восстановления уровня Тр[63].

ГИТ 2 типа и кардиохирургия

В виду высоко риска послеоперационной ГИТ необходимо проверять уровень Тр ежедневно, поэтому изолированная послеоперационная тромбоцитопения длящаяся более 5 суток должна требует обязательного исключения ГИТ[64].

При наличии ГИТ в анамнезе и показаний к проведению плановой операции на сердце необходимо удостовериться в отсутствии специфических АТ одним из иммунологических методов. При позитивных иммунологических реакциях операция должна быть отложена сроком на 2 недели до повторного иммунологического исследования. При отсутствии АТ препаратом выбора является НФГ совместно с антиагрегантными препаратами из разряда тирофибана[65].

Кроме того, желательно исключить любое воздействие гепарина как до, так и после оперативного вмешательства заменив при необходимости НФГ на агратробан, лепирудин, бивалирудин[47].

При наличии показаний к проведению экстренной операции АКШ или ЧКВ на сердце среди пациентов с ГИТ давностью менее 100 суток, а также текущей ГИТ препаратами выбора являются: бивалирудин — при подключении АИКа и липерудин — при операциях без АИКа[66].

Примечания

1. Monarch Disease Ontology release 2018-06-29 — 2018-06-29 — 2018.
2. Kelton J.G., Warkentin T.E. Heparin-induced thrombocytopenia: a historical perspective (англ.) // Blood : journal. — American Society of Hematology^[англ.], 2008. — October (vol. 112, no. 7). — P. 2607—2616. — doi:10.1182/blood-2008-02-078014. — PMID 18809774. Архивировано 6 января 2010 года.
3. Weismann R.E., Tobin R.W. Arterial embolism occurring during systemic heparin therapy (англ.) // JAMA : journal. — 1958. — February (vol. 76, no. 2). — P. 219—225. — PMID 13497418.
4. Natelson E.A., Lynch E.C., Alfrey C.P., Gross J.B. Heparin-induced thrombocytopenia. An unexpected response to treatment of consumption coagulopathy (англ.) // Annals of Internal Medicine^[англ.] : journal. — 1969. — December (vol. 71, no. 6). — P. 1121—1125. — PMID 5391254.
5. Rhodes G.R., Dixon R.H., Silver D. Heparin induced thrombocytopenia with thrombotic and hemorrhagic manifestations (англ.) // Surg Gynecol Obstet : journal. — 1973. — March (vol. 136, no. 3). — P. 409—416. — PMID 4688805.
6. Warkentin T.E., Levine M.N., Hirsh J., et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 1995. — May (vol. 332, no. 20). — P. 1330—1335. — doi:10.1056/NEJM199505183322003. — PMID 7715641.
7. Motokawa S., Torigoshi T., Maeda Y., et al. IgG-class anti-PF4/heparin antibodies and symptomatic DVT in orthopedic surgery patients receiving different anti-thromboembolic prophylaxis therapeutics (англ.) // BMC Musculoskelet Disord : journal. — 2011. — Vol. 12. — P. 22. — doi:10.1186/1471-2474-12-22. — PMID 21261941.
8. Warkentin T.E., Greinacher A. So, does low-molecular-weight heparin cause less heparin-induced thrombocytopenia than unfractionated heparin or not? (англ.) // Chest : journal. — 2007. — October (vol. 132, no. 4). — P. 1108—1110. — doi:10.1378/chest.07-1553. — PMID 17934108. (недоступная ссылка)
9. Jang I.K., Hursting M.J. When heparins promote thrombosis: review of heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Circulation^[англ.] : journal. — Lippincott Williams & Wilkins^[англ.], 2005. — May (vol. 111, no. 20). — P. 2671—2683. — doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.104.518563. — PMID 15911718. (недоступная ссылка)
10. Greinacher, Andreas; Warkentin, Theodore E. Heparin-induced thrombocytopenia (неопр.). — New York, N.Y: Marcel Dekker^[англ.], 2004. — С. 106—107. — ISBN 0-8247-5625-8.
11. Antibodies to Platelet Factor 4–Heparin After Cardiopulmonary Bypass in Patients Anticoagulated With Unfractionated Heparin or a Low-Molecular-Weight Heparin : Clinical Implications for Heparin-Induced Thrombocytopenia  (неопр.). Дата обращения: 28 августа 2011. Архивировано 26 августа 2012 года.
12. Datta I., Ball C.G., Rudmik L., Hameed S.M., Kortbeek J.B. Complications related to deep venous thrombosis prophylaxis in trauma: a systematic review of the literature (англ.) // J Trauma Manag Outcomes : journal. — 2010. — Vol. 4. — P. 1. — doi:10.1186/1752-2897-4-1. — PMID 20205800. — PMC 2823661.
13. Arepally G.M., Ortel T.L. Clinical practice. Heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 2006. — August (vol. 355, no. 8). — P. 809—817. — doi:10.1056/NEJMcp052967. — PMID 16928996.
14. Brieger D.B., Mak K.H., Kottke-Marchant K., Topol E.J. Heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Journal of the American College of Cardiology^[англ.]. — 1998. — June (vol. 31, no. 7). — P. 1449—1459. — PMID 9626819.
15. Franchini M. Heparin-induced thrombocytopenia: an update (неопр.) // Thromb J. — 2005. — October (т. 3). — С. 14. — doi:10.1186/1477-9560-3-14. — PMID 16202170. — PMC 1262784.
16. Warkentin T.E., Kelton J.G. Delayed-onset heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis (англ.) // Annals of Internal Medicine^[англ.] : journal. — 2001. — October (vol. 135, no. 7). — P. 502—506. — PMID 11578153.
17. Warkentin T.E., Kelton J.G. Temporal aspects of heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 2001. — April (vol. 344, no. 17). — P. 1286—1292. — doi:10.1056/NEJM200104263441704. — PMID 11320387.
18. Messerli, Adrian W.; Askari, Arman T. Management strategies in antithrombotic therapy (англ.). — New York: Wiley, 2007. — ISBN 0-470-31938-0.
19. Greinacher A., Pötzsch B., Amiral J., Dummel V., Eichner A., Mueller-Eckhardt C. Heparin-associated thrombocytopenia: isolation of the antibody and characterization of a multimolecular PF4-heparin complex as the major antigen (англ.) // Thrombosis and Haemostasis^[англ.] : journal. — 1994. — February (vol. 71, no. 2). — P. 247—251. — PMID 8191407.
20. Warkentin T.E., Kelton J.G. A 14-year study of heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // The American Journal of Medicine^[англ.] : journal. — 1996. — November (vol. 101, no. 5). — P. 502—507. — PMID 8948273. Архивировано 21 ноября 2017 года.
21. Warkentin T.E., Greinacher A., Koster A., Lincoff A.M. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) (англ.) // Chest : journal. — 2008. — June (vol. 133, no. 6 Suppl). — P. 340S—380S. — doi:10.1378/chest.08-0677. — PMID 18574270. (недоступная ссылка)
22. Warkentin T.E. Heparin-induced thrombocytopenia: pathogenesis and management (англ.) // British Journal of Haematology^[англ.] : journal. — 2003. — May (vol. 121, no. 4). — P. 535—555. — PMID 12752095.
23. Mar A.W., Dixon B., Ibrahim K., Parkin J.D. Skin necrosis following subcutaneous heparin injection (англ.) // Australas. J. Dermatol. : journal. — 1995. — November (vol. 36, no. 4). — P. 201—203. — PMID 8593109.
24. Ling E., Warkentin T.E. Intraoperative heparin flushes and subsequent acute heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Anesthesiology^[англ.] : journal. — Lippincott Williams & Wilkins^[англ.], 1998. — December (vol. 89, no. 6). — P. 1567—1569. — PMID 9856734.
25. Bleasel J.F., Rasko J.E., Rickard K.A., Richards G. Acute adrenal insufficiency secondary to heparin-induced thrombocytopenia-thrombosis syndrome (англ.) // The Medical Journal of Australia^[англ.] : journal. — 1992. — August (vol. 157, no. 3). — P. 192—193. — PMID 1635495.
26. Greinacher A., Juhl D., Strobel U., et al. Heparin-induced thrombocytopenia: a prospective study on the incidence, platelet-activating capacity and clinical significance of antiplatelet factor 4/heparin antibodies of the IgG, IgM, and IgA classes (англ.) // Journal of Thrombosis and Haemostasis^[англ.] : journal. — 2007. — August (vol. 5, no. 8). — P. 1666—1673. — doi:10.1111/j.1538-7836.2007.02617.x. — PMID 17488345. Архивировано 27 июня 2007 года.
27. Pouplard C., Amiral J., Borg J.Y., Laporte-Simitsidis S., Delahousse B., Gruel Y. Decision analysis for use of platelet aggregation test, carbon 14-serotonin release assay, and heparin-platelet factor 4 enzyme-linked immunosorbent assay for diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Am. J. Clin. Pathol. : journal. — 1999. — May (vol. 111, no. 5). — P. 700—706. — PMID 10230362.
28. Warkentin T.E., Sheppard J.A., Horsewood P., Simpson P.J., Moore J.C., Kelton J.G. Impact of the patient population on the risk for heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Blood : journal. — American Society of Hematology^[англ.], 2000. — September (vol. 96, no. 5). — P. 1703—1708. — PMID 10961867. (недоступная ссылка)
29. Warkentin T.E., Sheppard J.A. Testing for heparin-induced thrombocytopenia antibodies (англ.) // Transfus Med Rev : journal. — 2006. — October (vol. 20, no. 4). — P. 259—272. — doi:10.1016/j.tmrv.2006.05.001. — PMID 17008164.
30. Whitlatch N.L., Kong D.F., Metjian A.D., Arepally G.M., Ortel T.L. Validation of the high-dose heparin confirmatory step for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Blood : journal. — American Society of Hematology^[англ.], 2010. — September (vol. 116, no. 10). — P. 1761—1766. — doi:10.1182/blood-2010-01-262659. — PMID 20508160. (недоступная ссылка)
31. Tomer A., Masalunga C., Abshire T.C. <53::AID-AJH10>3.0.CO;2-F Determination of heparin-induced thrombocytopenia: a rapid flow cytometric assay for direct demonstration of antibody-mediated platelet activation (англ.) // American Journal of Hematology^[англ.] : journal. — 1999. — May (vol. 61, no. 1). — P. 53—61. — PMID 10331512.
32. Meyer O., Salama A., Pittet N., Schwind P. Rapid detection of heparin-induced platelet antibodies with particle gel immunoassay (ID-HPF4) (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 1999. — October (vol. 354, no. 9189). — P. 1525—1526. — doi:10.1016/S0140-6736(99)03625-9. — PMID 10551503.
33. Fabris F., Ahmad S., Cella G., Jeske W.P., Walenga J.M., Fareed J. <1657:POHIT>2.0.CO;2 Pathophysiology of heparin-induced thrombocytopenia. Clinical and diagnostic implications--a review (англ.) // Archives of Pathology & Laboratory Medicine^[англ.] : journal. — 2000. — November (vol. 124, no. 11). — P. 1657—1666. — doi:10.1043/0003-9985(2000)124<1657:POHIT>2.0.CO;2. — PMID 11079020.
34. Messmore H., Jeske W., Wehrmacher W., Walenga J. Benefit-risk assessment of treatments for heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Drug Safety^[англ.] : journal. — 2003. — Vol. 26, no. 9. — P. 625—641. — PMID 12814331. (недоступная ссылка)
35. Greinacher A., Selleng K. Thrombocytopenia in the intensive care unit patient (англ.) // Hematology Am Soc Hematol Educ Program : journal. — 2010. — Vol. 2010. — P. 135—143. — doi:10.1182/asheducation-2010.1.135. — PMID 21239783.
36. Warkentin T.E., Elavathil L.J., Hayward C.P., Johnston M.A., Russett J.I., Kelton J.G. The pathogenesis of venous limb gangrene associated with heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Annals of Internal Medicine^[англ.] : journal. — 1997. — November (vol. 127, no. 9). — P. 804—812. — PMID 9382401.
37. Warkentin T.E., Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: recognition, treatment, and prevention: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy (англ.) // Chest : journal. — 2004. — September (vol. 126, no. 3 Suppl). — P. 311S—337S. — doi:10.1378/chest.126.3_suppl.311S. — PMID 15383477. (недоступная ссылка)
38. Greinacher A., Lubenow N., Eichler P. Anaphylactic and anaphylactoid reactions associated with lepirudin in patients with heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Circulation^[англ.] : journal. — Lippincott Williams & Wilkins^[англ.], 2003. — October (vol. 108, no. 17). — P. 2062—2065. — doi:10.1161/01.CIR.0000096056.37269.14. — PMID 14568897. (недоступная ссылка)
39. Eichler P., Friesen H.J., Lubenow N., Jaeger B., Greinacher A. Antihirudin antibodies in patients with heparin-induced thrombocytopenia treated with lepirudin: incidence, effects on aPTT, and clinical relevance (англ.) // Blood : journal. — American Society of Hematology^[англ.], 2000. — October (vol. 96, no. 7). — P. 2373—2378. — PMID 11001886. (недоступная ссылка)
40. Gajra A., Vajpayee N., Smith A., Poiesz B.J., Narsipur S. Lepirudin for anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia treated with continuous renal replacement therapy (англ.) // American Journal of Hematology^[англ.] : journal. — 2007. — May (vol. 82, no. 5). — P. 391—393. — doi:10.1002/ajh.20820. — PMID 17109386.
41. Архивированная копия  (неопр.). Дата обращения: 29 августа 2011. Архивировано 4 марта 2016 года.
42. Lewis B.E., Matthai W.H., Cohen M., Moses J.W., Hursting M.J., Leya F. Argatroban anticoagulation during percutaneous coronary intervention in patients with heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Catheter Cardiovasc Interv : journal. — 2002. — October (vol. 57, no. 2). — P. 177—184. — doi:10.1002/ccd.10276. — PMID 12357516.
43. Gosselin R.C., Dager W.E., King J.H., et al. Effect of direct thrombin inhibitors, bivalirudin, lepirudin, and argatroban, on prothrombin time and INR values (англ.) // Am. J. Clin. Pathol. : journal. — 2004. — April (vol. 121, no. 4). — P. 593—599. — doi:10.1309/D79K-4YG7-8NTN-YY38. — PMID 15080313. (недоступная ссылка)
44. Yeh R.W., Jang I.K. Argatroban: update (англ.) // American Heart Journal^[англ.]. — 2006. — June (vol. 151, no. 6). — P. 1131—1138. — doi:10.1016/j.ahj.2005.09.002. — PMID 16781211.
45. Lewis B.E., Wallis D.E., Leya F., Hursting M.J., Kelton J.G. Argatroban anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // JAMA : journal. — 2003. — Vol. 163, no. 15. — P. 1849—1856. — doi:10.1001/archinte.163.15.1849. — PMID 12912723. (недоступная ссылка)
46. Lewis B.E., Wallis D.E., Berkowitz S.D., et al. Argatroban anticoagulant therapy in patients with heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Circulation^[англ.] : journal. — Lippincott Williams & Wilkins^[англ.], 2001. — April (vol. 103, no. 14). — P. 1838—1843. — PMID 11294800. (недоступная ссылка)
47. Архивированная копия  (неопр.). Дата обращения: 29 августа 2011. Архивировано 24 августа 2013 года.
48. Lewis B.E., Wallis D.E., Hursting M.J., Levine R.L., Leya F. Effects of argatroban therapy, demographic variables, and platelet count on thrombotic risks in heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Chest : journal. — 2006. — June (vol. 129, no. 6). — P. 1407—1416. — doi:10.1378/chest.129.6.1407. — PMID 16778256. (недоступная ссылка)
49. Campbell K.R., Mahaffey K.W., Lewis B.E., et al. Bivalirudin in patients with heparin-induced thrombocytopenia undergoing percutaneous coronary intervention (англ.) // J Invasive Cardiol : journal. — 2000. — December (vol. 12 Suppl F). — P. 14F—9. — PMID 11156729.
50. Koster A., Chew D., Gründel M., Bauer M., Kuppe H., Spiess B.D. Bivalirudin monitored with the ecarin clotting time for anticoagulation during cardiopulmonary bypass (англ.) // Anesthesia & Analgesia^[англ.] : journal. — 2003. — February (vol. 96, no. 2). — P. 383—386. — PMID 12538181.
51. Vasquez J.C., Vichiendilokkul A., Mahmood S., Baciewicz F.A. Anticoagulation with bivalirudin during cardiopulmonary bypass in cardiac surgery (англ.) // The Annals of Thoracic Surgery^[англ.] : journal. — 2002. — December (vol. 74, no. 6). — P. 2177—2179. — PMID 12643418.
52. Warkentin T.E., Cook R.J., Marder V.J., et al. Anti-platelet factor 4/heparin antibodies in orthopedic surgery patients receiving antithrombotic prophylaxis with fondaparinux or enoxaparin (англ.) // Blood : journal. — American Society of Hematology^[англ.], 2005. — December (vol. 106, no. 12). — P. 3791—3796. — doi:10.1182/blood-2005-05-1938. — PMID 16109780. — PMC 1895104. (недоступная ссылка)
53. Rice L. Evolving management strategies for heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Semin. Hematol. : journal. — 2005. — July (vol. 42, no. 3 Suppl 3). — P. S15—21. — doi:10.1053/j.seminhematol.2005.05.011. — PMID 16105554.
54. Lobo B., Finch C., Howard A., Minhas S. Fondaparinux for the treatment of patients with acute heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Thrombosis and Haemostasis^[англ.] : journal. — 2008. — January (vol. 99, no. 1). — P. 208—214. — doi:10.1160/TH07-04-0252. — PMID 18217156. (недоступная ссылка)
55. Rota E., Bazzan M., Fantino G. Fondaparinux-related thrombocytopenia in a previous low-molecular-weight heparin (LMWH)-induced heparin-induced thrombocytopenia (HIT) (англ.) // Thrombosis and Haemostasis^[англ.] : journal. — 2008. — April (vol. 99, no. 4). — P. 779—781. — doi:10.1160/TH07-09-0573. — PMID 18392338. (недоступная ссылка)
56. Gallus A.S., Coghlan D.W. Heparin pentasaccharide (неопр.) // Curr. Opin. Hematol.. — 2002. — September (т. 9, № 5). — С. 422—429. — PMID 12172461. (недоступная ссылка)
57. Gitlin S.D., Deeb G.M., Yann C., Schmaier A.H. Intraoperative monitoring of danaparoid sodium anticoagulation during cardiovascular operations (неопр.) // J. Vasc. Surg.. — 1998. — March (т. 27, № 3). — С. 568—575. — PMID 9546248.
58. Roque Pifarre. New Anticoagulants for the Cardiovascular Patient (англ.). — Philadelphia: Hanley & Belfus, 1997. — P. 487—500. — ISBN 1-56053-220-3.
59. Tardy-Poncet B., Tardy B., Reynaud J., et al. Efficacy and safety of danaparoid sodium (ORG 10172) in critically ill patients with heparin-associated thrombocytopenia (англ.) // Chest : journal. — 1999. — June (vol. 115, no. 6). — P. 1616—1620. — PMID 10378558. (недоступная ссылка)
60. Ibbotson T., Perry C.M. Danaparoid: a review of its use in thromboembolic and coagulation disorders (англ.) // Drugs^[англ.] : journal. — Adis International, 2002. — Vol. 62, no. 15. — P. 2283—2314. — PMID 12381232. (недоступная ссылка)
61. Walenga J.M., Prechel M., Jeske W.P., et al. Rivaroxaban--an oral, direct Factor Xa inhibitor--has potential for the management of patients with heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // British Journal of Haematology^[англ.] : journal. — 2008. — October (vol. 143, no. 1). — P. 92—9. — doi:10.1111/j.1365-2141.2008.07300.x. — PMID 18671707.
62. Tapson V.F. Acute pulmonary embolism (англ.) // The New England Journal of Medicine. — 2008. — March (vol. 358, no. 10). — P. 1037—1052. — doi:10.1056/NEJMra072753. — PMID 18322285.
63. Shantsila E., Lip G.Y., Chong B.H. Heparin-induced thrombocytopenia. A contemporary clinical approach to diagnosis and management (англ.) // Chest : journal. — 2009. — June (vol. 135, no. 6). — P. 1651—1664. — doi:10.1378/chest.08-2830. — PMID 19497901. (недоступная ссылка)
64. Lillo-Le Louët A., Boutouyrie P., Alhenc-Gelas M., et al. Diagnostic score for heparin-induced thrombocytopenia after cardiopulmonary bypass (англ.) // Journal of Thrombosis and Haemostasis^[англ.] : journal. — 2004. — November (vol. 2, no. 11). — P. 1882—1888. — doi:10.1111/j.1538-7836.2004.00949.x. — PMID 15550015.
65. Pötzsch B., Klövekorn W.P., Madlener K. Use of heparin during cardiopulmonary bypass in patients with a history of heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 2000. — August (vol. 343, no. 7). — P. 515. — doi:10.1056/NEJM200008173430718. — PMID 10950681.
66. Warkentin T.E., Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiac surgery (англ.) // The Annals of Thoracic Surgery^[англ.] : journal. — 2003. — December (vol. 76, no. 6). — P. 2121—2131. — PMID 14667668. Архивировано 1 июля 2018 года.

Список использованной литературы

5. P.Betrosian, Panagiotis, Zamparas, Heparin-Induced Thrombocytopenia Hellenic J Cardiol 45: 178—186, 2004

21. Warkentin TE, Greinacher A, eds. Heparin-Induced Thrombocytopenia. 2nd ed. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2001

28. Hach-Wunderle V., Onset heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis 1994 BMC ,12 13-322

61. Spiess BD, DeAnda A, McCarthy A, Yeatman D, Harness HL, Katlaps G. Off pump CABG in a patient with HITT anticoagulated with bivalirudin: a case report Anesth Analg 2002;93:SCA70

67. [Gowthami M. Arepally, M., and Thomas L. Ortel, M.Heparin-Induced Thrombocytopenia New england journal of medicine 355;8,2006

75 Garrubba M. & Turner T. 2009. Effects of rivaroxaban or dabigatran on venous thromboembolism and heparin-induced thrombocytopenia for patients undergoing total hip or knee replacement: Evidence Review. Centre for Clinical Effectiveness, Southern Health. Melbourne, Australia.