Вирус гепатита B

Вирус гепатита B
ПЭМ-микрофотография, показывающая вирионы вируса гепатита B
Научная классификация
Группа: Вирусы[1] Реалм: Riboviria Царство: Pararnavirae Тип: Artverviricota Класс: Revtraviricetes Порядок: Blubervirales Семейство: Гепаднавирусы Род: Orthohepadnavirus Вид: Вирус гепатита B
Международное научное название
Hepatitis B virus
Группа по Балтимору
VII: дцДНК-ОТ-вирусы
Систематика в Викивидах Изображения на Викискладе NCBI   10407 EOL   46700336

Ви́рус гепати́та B (вирус гепатита b, «б»; англ. Hepatitis B virus, HBV) — ДНК-содержащий вирус из семейства гепаднавирусов, возбудитель вирусного гепатита B. В мире по различным оценкам от 3 до 6 % людей инфицировано вирусом гепатита B. Носительство вируса не обязательно сопровождается гепатитом, однако носитель вируса может заражать других людей, а также животных.

Болезнь

Основная статья: Гепатит B

Несмотря на то, что существует вакцина для предотвращения гепатита B, вирус гепатита B остаётся глобальной проблемой здравоохранения. Гепатит B может протекать остро, а затем переходить в хроническую форму, приводя к другим заболеваниям и состояниям здоровья[2]. В дополнение к возникновению гепатита, заражение вирусом гепатита B может привести к циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме[3].

Также было высказано предположение, что заболевание может увеличить риск возникновения рака поджелудочной железы[4].

Классификация

Распространённость ВГВ у людей (по состоянию на 2005 год)

Вирус гепатита B классифицируется в роде Orthohepadnavirus, который содержит 11 других видов. Род классифицируется как часть семейства Hepadnaviridae, в которое входят четыре других рода: Avihepadnavirus, Herpetohepadnavirus, Metahepadnavirus and Parahepadnavirus[5]. Это семейство вирусов является единственным представителем вирусного отряда Blubervirales[5].

Вирусы, сходные с гепатитом B, были обнаружены у всех человекообразных обезьян (орангутанов, гиббонов, горилл и шимпанзе), у обезьян Старого Света[6], и у шерстистых обезьян Нового Света (вирус гепатита B шерстистых обезьян), что позволяет предположить древнее происхождение этого вируса у приматов.

Вирус подразделяется на четыре основных серотипа (adr, adw, ayr, ayw) на основе антигенных эпитопов, присутствующих на белках его оболочки. Эти серотипы основаны на общей детерминанте (a) и двух взаимоисключающих парах детерминант (d/y и w/r). Вирусные штаммы также были разделены на десять генотипов (A-J) и сорок подгенотипов в соответствии с общей вариацией нуклеотидной последовательности генома[7]. Генотипы имеют чёткое географическое распределение и используются для отслеживания эволюции и передачи вируса. Различия между генотипами влияют на тяжесть заболевания, течение и вероятность осложнений, и ответ на лечение[8][9]. Серотипы и генотипы не обязательно соответствуют.

Неклассифицированные виды

У летучих мышей выделен ряд пока ещё не классифицированных видов, подобных гепатиту B[10].

Морфология

Строение вирусной частицы

Структура вируса гепатита B

Вирус гепатита B является членом семейства гепаднавирусов[11]. Вирусная частица, называемая частицей Дейна[12] (вирион), состоит из внешней липидной оболочки и икосаэдрического ядра нуклеокапсида, состоящего из белка. Нуклеокапсид содержит вирусную ДНК и ДНК-полимеразу, которая обладает обратной транскриптазной активностью, подобной ретровирусам[13]. Внешняя оболочка содержит встроенные белки, которые участвуют в связывании вируса с восприимчивыми клетками и проникновении в них. Вирус является одним из самых маленьких оболочечных вирусов животных с диаметром вириона 42 нм, но также существуют плеоморфные формы, в том числе нитевидные и сферические тела, лишённые ядра. Эти частицы не являются инфекционными и состоят из липида и белка, которые образуют часть поверхности вириона, который называется поверхностным антигеном (HBsAg) и вырабатывается в избытке в течение жизненного цикла вируса[14].

Компоненты

Вирус состоит из:

• HBsAg (поверхностный антиген гепатита B) был первым обнаруженным белком вируса гепатита B[15]. Он состоит из малого (S), среднего (M) и большого (L) белка[16].
• HBcAg (основной антиген гепатита B) является основным структурным белком икосаэдрического нуклеокапсида HBV и участвует в репликации вируса. Образование капсида является основным фактором инфицирования клетки[17]. HBcAg способствует выведению HBV in vivo, но неизвестно, должен ли HBcAg находиться в форме капсида для содействия очистке от вируса[18].
• ДНК-полимераза вируса гепатита B включена в нуклеокапсид вместе с предгеномной РНК (pgRNA). Внутри капсида pgRNA подвергается обратной транскрипции, образуя (-) цепь ДНК. В то же время большая часть матрицы РНК разрушается под действием РНКазной активности полимеразы. За этим следует синтез (+) цепи ДНК, и полимераза в конечном итоге ковалентно связывается с (-) цепью ДНК[19][20]. Полимераза отбрасывается после того, как вирион заражает новую клетку.
• HBeAg (антиген оболочки гепатита B) может быть обнаружен между икосаэдрическим ядром нуклеокапсида и липидной оболочкой, но считается «неучастным» и секретируется и накапливается в сыворотке. HBeAg и HBcAg сделаны из одной и той же рамки считывания[21].
• HBx небольшой, длиной в 154 аминокислоты, неструктурный и играет важную роль в HBV-ассоциированном заболевании печени и в репликации HBV в клетках HepG2[22]. Многие виды активности были связаны с экспрессией HBx. Однако молекулярные механизмы многих из этих активностей неизвестны[23]. Этот белок является многофункциональным, он активирует клеточные сигнальные пути и необходим для вирусной инфекции[24].

Вирусу гепатита D требуются частицы оболочки HBV, чтобы стать вирулентными[25].

Эволюция

Раннюю эволюцию вируса гепатита B, как и всех других вирусов, трудно установить. Выявление гепаднавирусов у широкого круга позвоночных предполагает длительную коэволюцию. Идентификация эндогенных элементов hepadnaviridae, общих для различных видов птиц, показывает присутствие этого вируса у птиц в течение по меньшей мере 70 миллионов лет[26]. Хотя аналогичные доказательства отсутствуют для млекопитающих, филогенетическое положение ортогепаднавирусов как сестринской клады авигепаднавирусов предполагает присутствие вируса в предоках амниот и последующая коэволюция как с птицами, так и с млекопитающими после их расхождения (> 300 миллионов лет назад). Также было высказано предположение, что Новый мировой гепаднавирус летучих мышей может быть источником гепаднавирусов приматов[27]. У авихепаднавирусов отсутствует Х-белок, но в геноме утиного гепаднавируса присутствует рудиментарная Х-рамка считывания[28]. Х-белок, возможно, произошёл от ДНК-гликозилазы.

Недавно реконструкция геномов вируса гепатита B по древним человеческим останкам позволила более детально исследовать эволюцию этого вируса у людей[29][30][31]. В 2021 году исследование реконструировало 137 древних геномов вируса гепатита B и доказало присутствие вируса у людей, по крайней мере, с 10 000 лет[29]. Самый последний общий предок всех известных человеческих линий вируса гепатита B датируется от 20 000 до 12 000 лет назад. Однако нельзя сказать, присутствовал ли вирус у людей задолго до этого или был приобретён незадолго до этого от другого вида животных. Было показано, что эволюция вируса гепатита B у людей отражает известные события человеческой истории, такие как первое заселение Америки в позднем плейстоцене и переходный период неолита в Европе[29]. Эти исследования также показали, что некоторые древние штаммы вируса гепатита B все ещё заражают людей, в то время как другие вымерли[29][30][31]. Штаммы ВГВ, обнаруженные у африканских и юго-восточноазиатских обезьян (шимпанзе, горилл, орангутанов и гиббонов), по-видимому, родственны человеческим штаммам ВГВ, что может отражать прошлые случаи межвидовой передачи[29][32].

Исследование изолятов из циркумполярной арктической человеческой популяции показало, что предок субгенотипа B5 (эндемичного типа, обнаруженного в этой популяции), что предковый вирус возник в Азии около 2000 лет назад (95 % HPD 900 г. до н. э. — 830 г. н. э.)[33]. Слияние произошло около 1000 г. н. э. Этот субгенотип распространился из Азии первоначально в Гренландию, а затем распространился на запад в течение последних 400 лет.

Строение генома

Организация генома вируса гепатита B. Гены перекрываются.

Размер

Геном вируса гепатита B состоит из кольцевой ДНК, но это необычно, потому что ДНК не является полностью двухцепочечной. Один конец полноразмерной цепи связан с вирусной ДНК-полимеразой. Длина генома составляет 3020-3320 нуклеотидов (для цепи полной длины) и 1700—2800 нуклеотидов (для короткой цепи)[34].

Кодирование

Отрицательная (некодирующая) цепь комплементарна вирусной мРНК. Вирусная ДНК обнаруживается в ядре вскоре после инфицирования клетки. Частично двухцепочечная ДНК становится полностью двухцепочечной путём завершения (+) смысловой цепи клеточными ДНК-полимеразами (вирусная ДНК−полимераза используется на более поздней стадии) и удаления белка вирусной полимеразы (P) из (-) смысловой цепи и короткой последовательности РНК из(+) смысловой нити. Некодирующие основания удаляются из концов (−) смысловой цепи, и концы соединяются.

Вирусные гены транскрибируются клеточной РНК-полимеразой II в ядре клетки с ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (cccDNA). В геноме HBV были идентифицированы два усилителя, обозначенные как enhancer I (EnhI) и enhancer II (EnhII). Оба усилителя проявляют большую активность в клетках печёночного происхождения, и вместе они управляют и регулируют экспрессию полных вирусных транскриптов[35][36][37].

Существует четыре известных гена, кодируемых геномом, которые называются C, P, S и X. Основной белок кодируется геном C (HBcAg), и его стартовому кодону предшествует стартовый кодон AUG, из которого вырабатывается прекоординатный белок. HBeAg образуется в результате протеолитической переработки белка, предшествующего ядру. ДНК-полимераза кодируется геном P. Ген S — это ген, который кодирует поверхностный антиген (HBsAg). Ген HBsAg представляет собой одну длинную открытую рамку считывания, но содержит три «стартовых» (ATG) кодона в рамке, которые делят ген на три секции: pre-S1, pre-S2 и S. Из-за множества стартовых кодонов полипептиды трёх разных размеров называются большими, средними и малыми (pre-S2).-Вырабатываются S1 + pre-S2+ S, pre-S2+ S или S)[38].

Функция белка, кодируемого геном X, до конца не изучена[39], но некоторые данные свидетельствуют о том, что он может функционировать как транскрипционный трансактиватор. Интересно, что слитый белок с Х-ядром 40 кДа кодируется длинным вирусным транскриптом размером 3,9 кб, функция которого остаётся неясной[40]. Синтез 3.9 кб РНК инициируется в промоторной области гена X, и транскрипт полиаденилируется только после второго раунда транскрипции. Аналогичное поведение характерно и для других видов длинных прегеномных/предъядерных (pg/pc) РНК. Таким образом, механизм вирусной транскрипции должен игнорировать сигнал poly (A) на первом раунде транскрипции.

В геноме HBV было идентифицировано несколько некодирующих элементов РНК. К ним относятся: HBV PREalpha, HBV PREbeta и сигнал инкапсидации РНК HBV epsilon[41][42].

Генотипы

Известно восемь генотипов, обозначенных от А до H[8]. Был описан возможный новый генотип «I»[43], но принятие этого обозначения не является универсальным[44].

Различия между генотипами составляют более 8 %. Генотипы A и D распространены повсеместно; генотипы C и B характерны для Юго-Восточной Азии и Японии. Генотип Е распространён преимущественно в Африке. Генотип F был найден среди коренного населения Южной Америки и на Аляске. Генотип G спорадически встречается в различных частях света, в частности в Соединённых Штатах Америки и во Франции. Генотипы Е и G характеризуются низкой вариабельностью в последовательности нуклеотидов в геноме, по сравнению с другими генотипами.

Генотипы вируса гепатита B могут обладать различными биологическими свойствами. В последнее время все большое значение придаётся генотипу вируса в клинических аспектах течения вирусной инфекции, а также чувствительности к антивирусным препаратам. На сегодняшний день установлено, что инфекция, вызванная вирусом гепатита B генотипов В и С, коррелирует с повреждением печени; а инфекция, обусловленная вирусом гепатита B генотипа А, эффективно излечивается терапевтическими методами с использованием интерферона.

Генотип D имеет 10 подгенотипов[7][45].

Репликация вируса

Репликация вируса гепатита B

Жизненный цикл вируса гепатита B сложен. Гепатит B является одним из немногих известных неретровирусных вирусов, которые используют обратную транскрипцию как часть процесса репликации.

Присоединение

Вирус проникает в клетку путём связывания с рецепторами на поверхности клетки и проникает в неё путём эндоцитоза, опосредованного либо клатрином, либо кавеолином-1[46]. ВГВ первоначально связывается с протеогликаном гепаринсульфата. Сегмент pre-S1 белка HBV L затем плотно связывается с котранспортирующим полипептидом тауроколата натрия (NTCP), кодируемым геном slc10a1[47]. NTCP в основном обнаруживается в синусоидальной мембране клеток печени. Присутствие NTCP в клетках печени коррелирует с тканевой специфичностью инфекции ВГВ[46].

Проникновение

После эндоцитоза мембрана вируса сливается с мембраной клетки-хозяина, высвобождая нуклеокапсид в цитоплазму[48].

Снятие покрытия

Поскольку вирус размножается с помощью РНК, вырабатываемой ферментом хозяина, вирусная геномная ДНК должна быть перенесена в ядро клетки. Считается, что капсид транспортируется по микротрубочкам к ядерной поре. Основные белки диссоциируют от частично двухцепочечной вирусной ДНК, которая затем становится полностью двухцепочечной (ДНК-полимеразами хозяина) и превращается в ковалентно замкнутую кольцевую ДНК (cccDNA), которая служит матрицей для транскрипции четырёх вирусных мРНК.

Репликация

Самая большая мРНК (которая длиннее вирусного генома) используется для создания новых копий генома и для производства белка капсидного ядра и вирусной РНК-зависимой ДНК-полимеразы.

Сборка

Эти четыре вирусных транскрипта подвергаются дополнительной обработке и продолжают образовывать вирионы-потомки, которые высвобождаются из клетки или возвращаются в ядро и повторно проходят цикл для получения ещё большего количества копий[38][49].

Высвобождение

Затем длинная мРНК транспортируется обратно в цитоплазму, где белок вириона Р синтезирует ДНК посредством своей обратно-транскриптазной активности.

Трансактивированные гены

HBV обладает способностью трансактивировать FAM46A[50].

Профилактика

Упомянутый выше поверхностный HBsAg-антиген, находящийся в наружной оболочке, применяют для производства высокоэффективной профилактической вакцины.

См. также

• HBe-антиген^[англ.]
• Вакцина против гепатита B
• Онковирус
• Аналоги нуклеозидов

Примечания

1. Таксономия вирусов (англ.) на сайте Международного комитета по таксономии вирусов (ICTV).
2. Hu, J.; Protzer, U.; Siddiqui, A. (2019). Revisiting Hepatitis B Virus: Challenges of Curative Therapies. Journal of Virology. 93 (20). doi:10.1128/JVI.01032-19. PMC 6798116. PMID 31375584.
3. Schwalbe M, Ohlenschläger O, Marchanka A, Ramachandran R, Häfner S, Heise T, Görlach M (March 2008). Solution structure of stem-loop alpha of the hepatitis B virus post-transcriptional regulatory element. Nucleic Acids Research. 36 (5): 1681–9. doi:10.1093/nar/gkn006. PMC 2275152. PMID 18263618.
4. Hassan MM, Li D, El-Deeb AS, Wolff RA, Bondy ML, Davila M, Abbruzzese JL (October 2008). Association between hepatitis B virus and pancreatic cancer. Journal of Clinical Oncology. 26 (28): 4557–62. doi:10.1200/JCO.2008.17.3526. PMC 2562875. PMID 18824707.
5. ICTV Report Hepadnaviridae  (неопр.). Дата обращения: 21 августа 2022. Архивировано 8 февраля 2021 года.
6. Dupinay T, et al. (November 2013). Discovery of naturally occurring transmissible chronic hepatitis B virus infection among Macaca fascicularis from Mauritius Island. Hepatology. 58 (5): 1610–1620. doi:10.1002/hep.26428. PMID 23536484.
7. Hundie GB, Stalin Raj V, Gebre Michael D, Pas SD, Koopmans MP, Osterhaus AD, et al. (February 2017). A novel hepatitis B virus subgenotype D10 circulating in Ethiopia. Journal of Viral Hepatitis. 24 (2): 163–173. doi:10.1111/jvh.12631. PMID 27808472. S2CID 23073883.
8. Kramvis A, Kew M, François G (March 2005). Hepatitis B virus genotypes. Vaccine. 23 (19): 2409–23. doi:10.1016/j.vaccine.2004.10.045. PMID 15752827.
9. Magnius LO, Norder H (1995). Subtypes, genotypes and molecular epidemiology of the hepatitis B virus as reflected by sequence variability of the S-gene. Intervirology. 38 (1–2): 24–34. doi:10.1159/000150411. PMID 8666521.
10. Drexler JF, Geipel A, König A, Corman VM, van Riel D, Leijten LM, et al. (October 2013). Bats carry pathogenic hepadnaviruses antigenically related to hepatitis B virus and capable of infecting human hepatocytes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110 (40): 16151–6. Bibcode:2013PNAS..11016151D. doi:10.1073/pnas.1308049110. PMC 3791787. PMID 24043818.
11. Zuckerman AJ. Chapter 70: Hepatitis Viruses // Baron's Medical Microbiology / Baron S. — 4th. — Univ of Texas Medical Branch, 1996. — ISBN 978-0-9631172-1-2.
12. WHO | Hepatitis B  (неопр.). www.who.int. Дата обращения: 12 июля 2015. Архивировано из оригинала 10 июля 2015 года.
13. Locarnini S (2004). Molecular virology of hepatitis B virus. Seminars in Liver Disease. 24 Suppl 1 (Suppl 1): 3–10. CiteSeerX 10.1.1.618.7033. doi:10.1055/s-2004-828672. PMID 15192795.
14. Howard CR (July 1986). The biology of hepadnaviruses. The Journal of General Virology. 67 (7): 1215–35. doi:10.1099/0022-1317-67-7-1215. PMID 3014045.
15. Jaroszewicz J, Calle Serrano B, Wursthorn K, Deterding K, Schlue J, Raupach R, et al. (April 2010). Hepatitis B surface antigen (HBsAg) levels in the natural history of hepatitis B virus (HBV)-infection: a European perspective. Journal of Hepatology. 52 (4): 514–22. doi:10.1016/j.jhep.2010.01.014. PMID 20207438.
16. Seeger C, Mason WS (March 2000). Hepatitis B virus biology. Microbiology and Molecular Biology Reviews. 64 (1): 51–68. doi:10.1128/mmbr.64.1.51-68.2000. PMC 98986. PMID 10704474.
17. Lin YJ, Huang LR, Yang HC, Tzeng HT, Hsu PN, Wu HL, et al. (May 2010). Hepatitis B virus core antigen determines viral persistence in a C57BL/6 mouse model. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (20): 9340–5. Bibcode:2010PNAS..107.9340L. doi:10.1073/pnas.1004762107. PMC 2889105. PMID 20439715.
18. Bourne CR, Katen SP, Fulz MR, Packianathan C, Zlotnick A (March 2009). A mutant hepatitis B virus core protein mimics inhibitors of icosahedral capsid self-assembly. Biochemistry. 48 (8): 1736–42. doi:10.1021/bi801814y. PMC 2880625. PMID 19196007.
19. Menéndez-Arias L, Álvarez M, Pacheco B (October 2014). Nucleoside/nucleotide analog inhibitors of hepatitis B virus polymerase: mechanism of action and resistance. Current Opinion in Virology. 8: 1–9. doi:10.1016/j.coviro.2014.04.005. PMID 24814823.
20. Yang HC, Kao JH (September 2014). Persistence of hepatitis B virus covalently closed circular DNA in hepatocytes: molecular mechanisms and clinical significance. Emerging Microbes & Infections. 3 (9): e64. doi:10.1038/emi.2014.64. PMC 4185362. PMID 26038757.
21. TSRI - News and Publications  (неопр.). Дата обращения: 3 января 2009.
22. Tang H, Oishi N, Kaneko S, Murakami S (October 2006). Molecular functions and biological roles of hepatitis B virus x protein. Cancer Science. 97 (10): 977–83. doi:10.1111/j.1349-7006.2006.00299.x. PMID 16984372.
23. McClain SL, Clippinger AJ, Lizzano R, Bouchard MJ (November 2007). Hepatitis B virus replication is associated with an HBx-dependent mitochondrion-regulated increase in cytosolic calcium levels. Journal of Virology. 81 (21): 12061–5. doi:10.1128/JVI.00740-07. PMC 2168786. PMID 17699583.
24. Bouchard MJ, Puro RJ, Wang L, Schneider RJ (July 2003). Activation and inhibition of cellular calcium and tyrosine kinase signaling pathways identify targets of the HBx protein involved in hepatitis B virus replication. Journal of Virology. 77 (14): 7713–9. doi:10.1128/JVI.77.14.7713-7719.2003. PMC 161925. PMID 12829810.
25. Chai N, Chang HE, Nicolas E, Han Z, Jarnik M, Taylor J (August 2008). Properties of subviral particles of hepatitis B virus. Journal of Virology. 82 (16): 7812–7. doi:10.1128/JVI.00561-08. PMC 2519590. PMID 18524834.
26. Suh, Alexander; Brosius, Jürgen; Schmitz, Jürgen; Kriegs, Jan Ole (30 апреля 2013). The genome of a Mesozoic paleovirus reveals the evolution of hepatitis B viruses. Nature Communications (англ.). 4 (1): 1791. Bibcode:2013NatCo...4.1791S. doi:10.1038/ncomms2798. ISSN 2041-1723. PMID 23653203. Архивировано 9 июля 2022. Дата обращения: 24 августа 2022.
27. Rasche A, Souza BF, Drexler JF (February 2016). Bat hepadnaviruses and the origins of primate hepatitis B viruses. Current Opinion in Virology. 16: 86–94. doi:10.1016/j.coviro.2016.01.015. PMID 26897577.
28. Lin B, Anderson DA (2000). A vestigial X open reading frame in duck hepatitis B virus. Intervirology. 43 (3): 185–90. doi:10.1159/000025037. PMID 11044813. S2CID 22542029.
29. Kocher, Arthur; Papac, Luka; Barquera, Rodrigo; Key, Felix M.; Spyrou, Maria A.; Hübler, Ron; Rohrlach, Adam B.; Aron, Franziska; Stahl, Raphaela; Wissgott, Antje; Bömmel, Florian van (8 октября 2021). Ten millennia of hepatitis B virus evolution. Science (англ.). 374 (6564): 182–188. Bibcode:2021Sci...374..182K. doi:10.1126/science.abi5658. PMID 34618559. S2CID 238475573. Архивировано 18 января 2022. Дата обращения: 24 августа 2022.
30. Mühlemann B, Jones TC, Damgaard PB, Allentoft ME, Shevnina I, Logvin A, et al. (May 2018). Ancient hepatitis B viruses from the Bronze Age to the Medieval period. Nature. 557 (7705): 418–423. Bibcode:2018Natur.557..418M. doi:10.1038/s41586-018-0097-z. PMID 29743673. S2CID 13684815. Архивировано 22 июля 2021. Дата обращения: 24 августа 2022.
31. Krause-Kyora, Ben; Susat, Julian; Key, Felix M; Kühnert, Denise; Bosse, Esther; Immel, Alexander; Rinne, Christoph; Kornell, Sabin-Christin; Yepes, Diego; Franzenburg, Sören; Heyne, Henrike O (10 мая 2018). Locarnini, Stephen (ed.). Neolithic and medieval virus genomes reveal complex evolution of hepatitis B. eLife. 7: e36666. doi:10.7554/eLife.36666. ISSN 2050-084X. PMC 6008052. PMID 29745896.
32. Paraskevis D, Magiorkinis G, Magiorkinis E, Ho SY, Belshaw R, Allain JP, Hatzakis A (March 2013). Dating the origin and dispersal of hepatitis B virus infection in humans and primates. Hepatology. 57 (3): 908–16. doi:10.1002/hep.26079. PMID 22987324.
33. Bouckaert R, Simons BC, Krarup H, Friesen TM, Osiowy C (2017). Tracing hepatitis B virus (HBV) genotype B5 (formerly B6) evolutionary history in the circumpolar Arctic through phylogeographic modelling. PeerJ. 5: e3757. doi:10.7717/peerj.3757. PMC 5581946. PMID 28875087.
34. Kay A, Zoulim F (August 2007). Hepatitis B virus genetic variability and evolution. Virus Research. 127 (2): 164–76. doi:10.1016/j.virusres.2007.02.021. PMID 17383765. Архивировано 1 апреля 2022. Дата обращения: 24 августа 2022.
35. Doitsh G, Shaul Y (February 2004). Enhancer I predominance in hepatitis B virus gene expression. Molecular and Cellular Biology. 24 (4): 1799–808. doi:10.1128/mcb.24.4.1799-1808.2004. PMC 344184. PMID 14749394.
36. Antonucci TK, Rutter WJ (February 1989). Hepatitis B virus (HBV) promoters are regulated by the HBV enhancer in a tissue-specific manner. Journal of Virology. 63 (2): 579–83. doi:10.1128/JVI.63.2.579-583.1989. PMC 247726. PMID 2536093.
37. Huan B, Siddiqui A (1993). Regulation of hepatitis B virus gene expression. Journal of Hepatology. 17 Suppl 3: S20-3. doi:10.1016/s0168-8278(05)80419-2. PMID 8509635.
38. Beck J, Nassal M (January 2007). Hepatitis B virus replication. World Journal of Gastroenterology. 13 (1): 48–64. doi:10.3748/wjg.v13.i1.48. PMC 4065876. PMID 17206754.
39. Bouchard MJ, Schneider RJ (December 2004). The enigmatic X gene of hepatitis B virus. Journal of Virology. 78 (23): 12725–34. doi:10.1128/JVI.78.23.12725-12734.2004. PMC 524990. PMID 15542625.
40. Doitsh, Gilad; Shaul, Yosef (May 2003). A long HBV transcript encoding pX is inefficiently exported from the nucleus. Virology (англ.). 309 (2): 339–349. doi:10.1016/S0042-6822(03)00156-9. PMID 12758180. Архивировано 19 сентября 2020. Дата обращения: 24 августа 2022.
41. Smith GJ, Donello JE, Lück R, Steger G, Hope TJ (November 1998). The hepatitis B virus post-transcriptional regulatory element contains two conserved RNA stem-loops which are required for function. Nucleic Acids Research. 26 (21): 4818–27. doi:10.1093/nar/26.21.4818. PMC 147918. PMID 9776740.
42. Flodell S, Schleucher J, Cromsigt J, Ippel H, Kidd-Ljunggren K, Wijmenga S (November 2002). The apical stem-loop of the hepatitis B virus encapsidation signal folds into a stable tri-loop with two underlying pyrimidine bulges. Nucleic Acids Research. 30 (21): 4803–11. doi:10.1093/nar/gkf603. PMC 135823. PMID 12409471.
43. Olinger CM, Jutavijittum P, Hübschen JM, Yousukh A, Samountry B, Thammavong T, et al. (November 2008). Possible new hepatitis B virus genotype, southeast Asia. Emerging Infectious Diseases. 14 (11): 1777–80. doi:10.3201/eid1411.080437. PMC 2630741. PMID 18976569.
44. Kurbanov F, Tanaka Y, Kramvis A, Simmonds P, Mizokami M (August 2008). When should "I" consider a new hepatitis B virus genotype?. Journal of Virology. 82 (16): 8241–2. doi:10.1128/JVI.00793-08. PMC 2519592. PMID 18663008.
45. Ghosh S, Banerjee P, Deny P, Mondal RK, Nandi M, Roychoudhury A, et al. (March 2013). New HBV subgenotype D9, a novel D/C recombinant, identified in patients with chronic HBeAg-negative infection in Eastern India. Journal of Viral Hepatitis. 20 (3): 209–18. doi:10.1111/j.1365-2893.2012.01655.x. PMID 23383660. S2CID 205356299.
46. Zhang Z, Zehnder B, Damrau C, Urban S (July 2016). Visualization of hepatitis B virus entry - novel tools and approaches to directly follow virus entry into hepatocytes. FEBS Letters. 590 (13): 1915–26. doi:10.1002/1873-3468.12202. PMID 27149321.
47. Yan H, Liu Y, Sui J, Li W (September 2015). NTCP opens the door for hepatitis B virus infection. Antiviral Research. 121: 24–30. doi:10.1016/j.antiviral.2015.06.002. PMID 26071008.
48. Watashi K, Wakita T (August 2015). Hepatitis B Virus and Hepatitis D Virus Entry, Species Specificity, and Tissue Tropism. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 5 (8): a021378. doi:10.1101/cshperspect.a021378. PMC 4526719. PMID 26238794.
49. Bruss V (January 2007). Hepatitis B virus morphogenesis. World Journal of Gastroenterology. 13 (1): 65–73. doi:10.3748/wjg.v13.i1.65. PMC 4065877. PMID 17206755.
50. Fam46A (Protein Coding)  (неопр.). GeneCards. GeneCards. Дата обращения: 18 февраля 2015. Архивировано 17 июня 2018 года.