Вемурафениб — ингибитор BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне V600E, разработанный компанией Plexxikon (теперь часть Daiichi-Sankyo) и компанией Genentech для лечения поздних стадий меланомы[1]. Наименование вемурафениб происходит от V600Emutated BRAFinhibition. Распространяется под торговой маркой Зелбораф (Zelboraf).
17 августа 2011 года вемурафениб был допущен FDA к применению для лечения поздних стадий меланомы[2], став первым препаратом, созданным на основе фрагментного подхода[англ.], получившим одобрение регулятора[3].
20 февраля 2012 года Европейская комиссия допустила к применению вемурафениб в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с мутацией BRAF V600E, страдающих неоперабельной или метастатической меланомой, наиболее агрессивной формой рака кожи[5].
Вемурафениб работает только в меланоме пациентов, у которых заболевание было вызвано мутацией V600E BRAF, то есть если на аминокислотной последовательности ДНК, кодирующей белок B-Raf, в позиции № 600 нормальный валин заменён на глутаминовую кислоту[7]. Около 60 % меланом вызваны этой мутацией. Препарат так же эффективен против редкой мутации V600K в том же гене. Клетки меланомы без этих мутаций не ингибируются вемурафенибом; препарат парадоксально стимулирует нормальный B-Raf белок и может способствовать росту опухоли в таком случае[8][9].
Устойчивость
Были обнаружены три механизма устойчивости к вемурафенибу (покрытие 40 % случаев):
В раковых клетках происходит гиперэкспрессия гена клеточного поверхностного белка PDGFRB, создавая альтернативный путь для выживания.
Второй онкоген под названием NRAS видоизменяется, повторно активируя нормальный путь выживания BRAF[10].
Секреция стромальными клетками фактора роста гепатоцита (HGF)[11][12].
Клинические испытания
В фазе I клинических исследований вемурафенибу (тогда он был известен как PLX4032) удалось снизить количество раковых клеток в более чем половине группы из 16 пациентов с меланомой. В опытной группе среднее время выживания увеличилось на 6 месяцев по сравнению с контрольной группой[13][14][15][16].
На втором этапе исследования, которое проходило на пациентах с мутацией V600E в B-Raf, примерно в 80 % случаев удалось добиться частичной или полной регрессии. Регрессия длилась от 2 до 18 месяцев[17].
В начале 2010 года начался I этап испытаний[18] для солидных опухолей (включая колоректальный рак), II фаза испытаний (для метастазирующей меланомы) продолжаются[19].
Фаза III клинических испытаний (по сравнению с дакарбазином) у пациентов с ранее не получавших лечения метастатической меланомы показала улучшение показателей общей и безрецидивной выживаемости[20].
В июне 2011 года положительные результаты были зафиксированы в III фазе исследования при лечении меланомы, вызванной мутацией BRIM3 BRAF[21]. В 2012 году были получены обновлённые хорошие результаты по лечению этой формы меланомы[22].
В следующих исследованиях проведено испытание комбинаций вемурафениба с GDC-0973 (Кобиметиниб[англ.]), с МЕК-ингибиторами[21]. После хороших результатов, полученных в 2014 году, эти комбинации были представлены для одобрения в EC и FDA[23].
В январе 2015 года получены результаты испытания эффективности вемурафениба по сравнению с комбинацией дабрафениба с траметинибом для метастатической меланомы[24].
Побочные эффекты
При максимальной переносимой дозе (МПД) по 960 мг дважды в день 31 % больных получили поражение кожи, которое могло потребовать хирургического удаления[1]. Во второй фазе исследований участвовали 132 пациента; наиболее частыми побочными эффектами были боль в суставах (у 58 % больных), сыпь на коже (у 52 %), фоточувствительность (у 52 %). Для того, чтобы уменьшить проявление побочных эффектов, у 45 % пациентов была изменена дозировка. Медиана суточной дозы составила 1750 мг, (91 % от МПД)[25].
↑ 12Bollag G., Hirth P., Tsai J., Zhang J., Ibrahim P. N., Cho H., Spevak W., Zhang C., Zhang Y., Habets G., Burton E. A., Wong B., Tsang G., West B. L., Powell B., Shellooe R., Marimuthu A., Nguyen H., Zhang K. Y., Artis D. R., Schlessinger J., Su F., Higgins B., Iyer R., D'Andrea K., Koehler A., Stumm M., Lin P. S., Lee R. J., Grippo J., Puzanov I., Kim K. B., Ribas A., McArthur G. A., Sosman J. A., Chapman P. B., Flaherty K. T., Xu X., Nathanson K. L., Nolop K.Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma. (англ.) // Nature. — 2010. — Vol. 467, no. 7315. — P. 596—599. — doi:10.1038/nature09454. — PMID20823850.
