Fez uma primeira fase razoavelmente bem, tendo empatado com a França no primeiro jogo (0 x 0), ganho da África do Sul na segunda partida (3 x 0) e ganho do México (1 x 0). Nas oitavas-de-final, enfrentou a Coreia do Sul, a qual ganhou esforçadamente pelo placar de 2 x 1. Nas quartas-de-final, onde enfrentou a seleção de Gana, realizou uma das partidas mais emocionantes de todas as copas. O placar permanecia 1 x 1, até que aos 15 minutos do 2º tempo da prorrogação, Luis Suárez impede o gol de Gana com a mão; ele é expulso de campo e o jogador ganês Asamoah Gyan, que havia feito 3 gols na copa, 2 de pênalti, era o cobrador do pênalti que colocaria Gana nas semifinais, se convertido. A bola bate no travessão e o jogo vai para a disputa de pênaltis. Nos pênaltis, o goleiro Fernando Muslera agarra dois pênaltis e o centroavante Sebastián Abreu converte a penalidade que levava o Uruguai a prosseguir na Copa.
Nas semifinais, a seleção uruguaia enfrentou a Holanda, seleção invicta até o momento. Terminou o primeiro tempo com o placar de 1 x 1, mas já no segundo tempo, teve o placar terminando favorecendo a seleção holandesa, 3 x 2. Era a primeira vez desde 1970 que o Uruguai havia chegado a uma semifinal de uma Copa do Mundo. Na disputa de terceiro lugar, veio a enfrentar a Seleção Alemã de Futebol, a qual havia sido derrotada pela Espanha na semifinal. A Alemanha havia eliminado fortes seleções de goleada, como a Inglaterra por 4 x 1, e a Argentina por 4 x 0. Na partida, o primeiro tempo terminou com um empate de um gol para cada seleção. Já no segundo tempo, os uruguaios viraram o placar, mas depois deixaram que a Alemanha virasse novamente; a partida terminou com a vitória alemã por 3 x 2, tendo o Uruguai conquistado o 4º lugar das 32 seleções da Copa do Mundo FIFA de 2010.
O destaque da seleção foi o atacante Diego Forlán que marcou cinco dos onze gols da equipe na Copa. Com esses 5 gols, foi artilheiro da equipe na competição, além de artilheiro da Copa junto com Thomas Müller, Wesley Sneijder e David Villa. Porém, não chegou a ganhar a Chuteira de Ouro, Prata ou Bronze, pois dentre os quatro artilheiros, foi o que menos deu assistências a gol - apenas uma. Forlán foi eleito também o melhor jogador da competição, impressionando a muitos críticos de futebol, pois era o primeiro jogador a ser eleito melhor de uma Copa não tendo jogado a final desde Salvatore Schillaci na Copa de 1990.
Eliminatórias
Dentre as dez seleções sul-americanas que disputavam as 5 primeiras posições na tabela de classificação, o Uruguai terminou as eliminatórias em 5º lugar. Este lugar não garante a vaga na Copa, pois a seleção nesta posição deve disputar uma repescagem contra a 4ª colocada da CONCACAF, que neste caso era a Costa Rica.
Ver artigo principal: Copa do Mundo FIFA de 2010 – Grupo A
