Fez uma primeira fase boa, tendo empatado com a Itália no primeiro jogo (1 x 1), ganho da Eslováquia na segunda partida (2 x 0) e empatado com a Nova Zelândia (0 x 0). O empate com a Itália foi uma surpresa, visto que o placar na partida foi aberto pelo paraguaio Antolín Alcaraz, e a imprevisível vitória paraguaia permaneceu por 24 minutos, até o empate italiano. A vitória sobre a Eslováquia veio facilmente, já assegurada aos 27 minutos com um gol de Enrique Vera e ampliada aos 41 minutos do segundo tempo com Cristian Riveros. Na terceira partida, não houve gols, não comprometendo assim a invencibilidade da Nova Zelândia, que empatara suas outras partidas por 1 a 1, e assim, Roque Santa Cruz foi eleito o melhor jogador em campo.
Nas oitavas-de-final, os paraguaios enfrentaram o Japão, que mostrou-se forte o jogo inteiro, principalmente com as oportunidades criadas pelo atacante Keisuke Honda, mas mesmo assim, arrancou um empate sem gols. A decisão acabou por ir às penalidades, onde o Paraguai venceu pelo placar de 5 x 3, sobre o erro na penalidade cobrada pelo lateral-direito Yūichi Komano. Nas quartas-de-final, enfrentaram a Espanha, que viria a ser campeã do campeonato. A Espanha, que havia passado por Portugal pelo placar de 1 x 0, teve uma penalidade desperdiçada ao decorrer do jogo, porém o Paraguai também teve um pênalti defendido por Casillas. Restando 7 minutos para o final da partida, o artilheiro da Espanha David Villa abriu o placar e desclassificou a Seleção Paraguaia.
Ver artigo principal: Copa do Mundo FIFA de 2010 – Grupo F
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