Reação dе Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert

A reação de Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert em química orgânica é uma reação aldólica assimétrica catalisada de prolina. A reação é nomeada devido ao trabalho de seus principais pesquisadores, Zoltan Hajos e outros, da Hoffmann-La Roche[1][2] e Schering AG.[3] Descoberta nos anos 1970 o procedimento catalítico original de Hajos-Parrish - mostrado na equação de reação - levando ao cetol bicíclico opticamente ativo, assim como a modificação Eder-Sauer-Wiechert, levando a opticamente ativa enediona através da perda de água do cetol pavimentou o caminho da organocatálise assimétrica. Tem sido usada extensivamente como uma ferramenta na síntese de esteroides e outras moléculas enantiomericamente puras.[4]

Figura 1: A reação original.

Na reação original mostrada na Figura 1. prolina quiral ocorrendo naturalmente é o catalisador quiral numa reação aldólica. O material de partida é uma tricetona aquiral e requer apenas 3% de prolina para obter o produto de reação, um cetol em 93% excesso enantiomérico. Como mostrado acima, Hajos e Parrish trabalharam a temperatura ambiente em dimetilformamida (DMF) solvente usando uma quantidade catalítica (3% molar equiv.) de (S)-(−)-prolina permitindo isolar o intermediário cetol bicíclico opticamente ativo. Assim, eles descreveram o primeiro uso de prolina em uma reação aldólica catalítica assimétrica.

O grupo de Schering trabalhou sob condições não biológicas usando (S)-prolina (47 mol%), ácido perclórico 1 N, em acetonitrila a 80 °C. Portanto, eles não podiam isolar o intermediário Hajos-Parrish cetol bicíclico mas sim o produto de condensação (S)-7a-metil-2,3,7,7a-tetraidro-1H-indeno-1,5(6H)-diona através da perda de água.[5] Trinta e sete anos depois [6] um novo grupo na Schering AG publicou a continuação do trabalho anterior de Schering. [3] Em vez das condições não biológicas acima mencionadas, o novo grupo usou o procedimento catalítico de Hajos-Parrish. Assim, eles poderiam isolar o cetol 6,5-bicíclico opticamente ativo descrito até então apenas nas publicações de Hajos-Parrish.[1][2]

Hajos e Parrish investigou ainda mais a configuração exata do acima cis-fundido-7a-metil- 6,5-bicíclico-cetol por dicroísmo circular, e estes resultados foram confirmados por um estudo de difração de raio X de cristal único. O centro simétrico do cristal do cetol racêmico correspondente em um átomo pesado marcador tem sido obtido pelo uso de prolina racêmica. Mostra-se por difração de raios X uma orientação axial do grupo metilo angular e uma orientação equatorial do grupo hidroxilo no confórmero cadeira do anel de seis membros. Isto está em concordância com a estrutura cristalina do anel CD da digitoxigenina.[7] A estrutura deste cetol e seu homólogo etil são mostrados como segue:

Estudos similares do homólogo 7a-etil mostraram que o etil cetol bicíclico existe em uma conformação cis na qual o grupo 7a-etil grupo é orientado equatorialmente e o grupo hidroxilo é orientado axialmente na forma cadeira do anel de seis membros como mostrado acima. O motivo de uma preferência por esta conformação poderia ser interação 1,3-diaxial melhorado no outro confórmero cis entre o grupo etilo angular e os hidrogênios axiais no C-4 e C-6 no anel de seis membros.

Referências

1. Z. G. Hajos, D. R. Parrish, German Patent DE 2102623 1971
2. Asymmetric synthesis of bicyclic intermediates of natural product chemistry Zoltan G. Hajos, David R. Parrish J. Org. Chem.; 1974; 39(12); 1615-1621. doi:10.1021/jo00925a003
3. New Type of Asymmetric Cyclization to Optically Active Steroid CD Partial Structures Angewandte Chemie International Edition in English Volume 10, Issue 7, Date: July 1971, Pages: 496-497 Ulrich Eder, Gerhard Sauer, Rudolf Wiechert doi:10.1002/anie.197104961
4. Zerong Wang in Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 3V Set, p. 1306, John Wiley and Sons Inc. 2009.
5. Proline-catalyzed asymmetric reactions Tetrahedron Report Number 10450 Tetrahedron Volume 58, Issue 28, 8 July 2002, Pages 5573-5590 Benjamin List doi:10.1016/S0040-4020(02)00516-1
6. J.Org.Chem.,2008, 73, 5151-5154
7. The crystal structure of digitoxigenin C₂₃H₃₄O₄, Karle, I.L., and Karle, J., Acta Crystallogr. B, 25: 434-442 (1969).