Layún speelde tussen 2007 en 2009 eenendertig wedstrijden in het shirt van Veracruz, waarna hij na een proefperiode tekende bij het Italiaanse Atalanta Bergamo.[1] Op 27 september 2009 debuteerde hij voor Atalanta, toen er met 1-1 gelijkgespeeld werd tegen Chievo Verona. Hiermee werd hij de eerste Mexicaanse speler ooit die uitkwam in de Serie A.[2] Na slechts zes maanden in Italië keerde hij terug naar Mexico, waar hij ging spelen voor Club América.[3] In 2013 werd hij landskampioen met América door in de beslissende play-offwedstrijd na strafschoppen te winnen van Cruz Azul.
Layún tekende in december 2014 een vijfjarig contract bij Granada. Voordat hij daar één wedstrijd speelde, verkocht die club hem een maand later aan Watford. Hier tekende Layún voor vierenhalf jaar.[4] Hij speelde dat seizoen zeventien wedstrijden voor de Engelse club en promoveerde daarmee van de Championship naar de Premier League. Hierin maakte hij in augustus 2015 ook nog zijn debuut, voor Watford hem op 1 september van dat jaar voor een seizoen verhuurde aan FC Porto.[5] Een jaar later nam de Portugese club Layún definitief over. Voor zijn diensten betaalde Porto circa zes miljoen euro en de Mexicaan zette zijn handtekening onder een verbintenis voor de duur van vier seizoenen.[6]
In januari 2018 werd Layún voor de rest van het seizoen 2017/18 verhuurd aan Sevilla.[7] Na afloop van dit seizoen werd de vleugelverdediger op definitieve basis overgedaan aan Villarreal.[8] Een halfjaar later verkaste Layún voor circa vier miljoen euro naar Monterrey, waar hij zijn handtekening zette onder een verbintenis voor de duur van drie jaar.[9] Medio 2021 stapte hij binnen Mexico over naar Club América.[10] Begin 2024 besloot Layún op vijfendertigjarige leeftijd een punt te zetten achter zijn actieve loopbaan.[11]