Rhoキナーゼ （英 : Rho kinase, Rho-associated protein kinase 、ROCK ）は、AGC（PKA/PKG/PKC）ファミリーに属するセリン/スレオニンキナーゼ である。主に細胞骨格 に対して作用し、細胞の形態や移動を調節する。
ROCK（ROCK1 （英語版 ） ROCK2 （英語版 ） Caenorhabditis elegans 低分子量GTPアーゼ であるRhoA （英語版 ） コイルドコイル 領域、PHドメイン （英語版 ） GTP 結合型RhoAが存在しない場合にはROCKは分子内で折りたたまれ、PHドメインが自己阻害によってROCKのキナーゼ活性を低下させる[ 1] [ 2]
ラットのROCKはRho のエフェクターとして発見され、MLC（ミオシン 軽鎖）をリン酸化することでストレスファイバー （英語版 ） フォーカルアドヒージョン （英語版 ） [ 3] アクチン はミオシンIIへの結合が強化され、収縮性が増大する。マウスでは2つのアイソフォームRock1とRock2が同定されており、Rock1は主に肺 、肝臓 、脾臓 、腎臓 、精巣 で発現しているのに対し、Rock2は主に脳 と心臓 に分布している[ 1] [ 2] [ 4]
ROCKは、プロテインキナーゼC （英語版 ） カルシウム イオンの取り込みの調節にも関与している。カルシウムイオンはミオシン軽鎖キナーゼ を刺激し、収縮を強制する[ 5] 平滑筋 細胞におけるカルシウム感受性を決定しているセリン/スレオニンキナーゼである。
ROCKの役割とその調節 ROCKは低分子量GTPアーゼRhoの下流のエフェクタータンパク質である。Rhoは細胞骨格の主要な調節因子の1つであり、ROCKも広範囲の細胞内現象に関与している。
LIMキナーゼ （英語版 ） ミオシン軽鎖ホスファターゼ など、さまざまな基質がROCKによってリン酸化される。これらの基質はリン酸化されると、アクチンフィラメントの組織化や収縮性の調節をもたらす[ 2]
ROCKは、間接的にアクチンフィラメントの脱重合を阻害する。ROCKはLIMキナーゼをリン酸化して活性化し、LIMキナーゼはADF/コフィリン （英語版 ） [ 2] [ 6]
ROCKは細胞の収縮を促進し、細胞-基質間の接触を促進することによる細胞遊走の調節も行う。ROCKは、ミオシン軽鎖のリン酸化、そしてミオシン軽鎖ホスファターゼの不活性化という2つの異なる機構によって、ミオシンIIのATPアーゼ 活性を高める。いずれの場合も、RhoによるROCKの活性化はアクチンストレスファイバー（異なる極性のアクチンフィラメントが交互に並んだバンドル、ミオシンII、トロポミオシン 、カルデスモン （英語版 ） インテグリン を基盤とする、細胞外基質との未成熟な接着点が形成される[ 2] [ 7]
GTP結合型RhoAは、がん抑制タンパク質PTEN のリン脂質脱リン酸化 活性を刺激する。この刺激はROCKに依存しているようである[ 8] [ 9]
ROCKは細胞周期 の制御に重要な役割を果たしており、G1 期 に2つの中心小体 の時期尚早な分離を防いでいるようである。また、細胞質分裂 の完了に必要な分裂溝 の収縮にも必要であることが提唱されている[ 2] [ 10] [ 11] [ 12] [ 13] [ 14]
ROCKはインスリン シグナル伝達経路に対抗しているようであり、細胞のサイズの低下をもたらすとともに、細胞運命決定にも影響を及ぼす[ 2]
ROCKは、アポトーシス を起こしている細胞にみられる形態変化の1つである、ブレブ の形成に関与している。アポトーシス促進プロテアーゼ であるカスパーゼ-3 は、C末端のPHドメインを切断する。その結果、ROCKの自己阻害を行っている分子内の折りたたみが解除され、ROCKのキナーゼ活性が活性化される。また、ROCKはミオシン軽鎖のリン酸化やアクトミオシンの収縮性を調節し、ブレブ形成を調節する[ 2]
ROCKはアクトミオシンの収縮を活性化することで成長円錐 の崩壊を誘導し、神経突起 の退縮に寄与する。また、ROCKによるCRMP2 （英語版 ） [ 2] ROCKは細胞間接着を調節する。内皮細胞 では、ROCKの活性喪失によってタイトジャンクション の完全性が失われるようである。上皮細胞 でも、ROCKの阻害によってタイトジャンクションの完全性が低下するようである。これらの細胞では、活性型ROCKはアクトミオシンの収縮を活性化することで、E-カドヘリン を介した細胞間接触の崩壊を促進しているようである[ 2] 他にも、NHE1 （英語版 ） Na+ /H+ 交換輸送体 、フォーカルアドヒージョンやアクチンの組織化に関与する）、中間径フィラメント タンパク質（ビメンチン 、GFAP （英語版 ） NF-L （英語版 ） eEF1α （英語版 ） MARCKS （英語版 ） カルポニン （英語版 ） ERMタンパク質 ）がリン酸化の標的となる[ 2]
ROCK1とROCK2は極めて相同性が高く、両者の配列全体での配列同一性は65％、キナーゼドメインでは92%である[ 1] [ 4]
ROCKは、DMPK （英語版 ） MRCK （英語版 ） シトロンキナーゼ （英語版 ） [ 2]
ROCKはRho GTPアーゼの下流のエフェクター分子であり、GTP結合型RhoがROCKに結合することでROCKのキナーゼ活性は高まる。
ROCKの活性は、分子内自己阻害によって調節されている。一般的にROCKタンパク質は、N末端にキナーゼドメイン、そしてC末端にコイルドコイル領域、そしてシステインリッチドメイン（CRD）を含有するPHドメインという構成をしている。Rho結合ドメイン（RBD）は、PHドメイン直前のきわめて近接した位置にある。ROCKのキナーゼ活性は、C末端側のRBDとPHドメインがN末端側のキナーゼドメインへ分子内で結合することで阻害されている。こうした分子内で折りたたまれた状態のROCKでは、キナーゼ活性はオフとなっている。GTP結合型RhoがRBDに結合するとROCKは分子内での折りたたみを行うことができなくなり、自己阻害相互作用は破壊されてキナーゼドメインが解放され、キナーゼ活性はオンとなる[ 2]
RhoがROCKの唯一の活性化因子であるわけではない。ROCKは脂質、特にアラキドン酸 によって調節されており、またタンパク質のオリゴマー化によってもN末端のトランスリン酸化が誘導される[ 2]
この節の
加筆 が望まれています。
（2020年1月 ）
ROCKシグナル伝達経路は心血管疾患 [ 15] [ 16] アルツハイマー病 、パーキンソン病 、筋萎縮性側索硬化症 などの神経変性疾患[ 17] がん [ 18] スタチン の多面的作用に重要な役割を果たしていると考えられている。また、ROCK1/2はMRCKα/βとともにがん細胞の遊走の可塑性に関与していることが示唆されている。この現象は薬物治療時のがん細胞に生存上の有利さ（治療抵抗性）をもたらしている[ 19]
がんなど多くの疾患の治療のため、RKI-1447 （英語版 ） Rhoキナーゼ阻害薬 （英語版 ） [ 20] [ 21] [ 1]
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