5-アミノレブリン酸 （5-aminolevulinic acid、5-ALA 、5ALA）またはδ-アミノレブリン酸 （dALA, δALA）は、ポルフィリン 合成経路の最初の生成物である。
ポルフィリン合成経路 の出発物質であるアミノレブリン酸の合成経路には2種類があり、生物の系統によってどちらを用いているかは異なる。
Shemin経路
グリシン とスクシニルCoA を縮合させて合成する。αプロテオバクテリア と、真核生物のミトコンドリア で利用されている。C5経路
tRNA にチャージされているグルタミン酸 を還元的に切り離し、アミノ基転移 を経て合成する。大部分の原核生物と、真核生物の色素体 で利用されている。2種類の経路を両方もつ生物は稀である。色素体 を持つ真核生物はミトコンドリア も持っているが、通常どちらか一方のみが用いられる。例えば緑色植物 ・紅藻 ・珪藻 では色素体のC5経路のみが利用されShemin経路はそもそも存在しない。両方の経路を利用している生物としてはミドリムシ が挙げられる。
動物においてはグリシン およびスクシニルCoA からアミノレブリン酸合成酵素 （EC 2.3.1.37 ）の作用で合成される。
5-アミノレブリン酸は、動物においてはポルフォビリノーゲンシンターゼ によってポルフォビリノーゲン （EC 4.2.1.24 ）に代謝され、さらにヒドロキシメチルビラン →ウロポルフィリノーゲンIII →コプロポルフィリノーゲンIII →プロトポルフィリノーゲンIX →プロトポルフィリンIX となる。プロトポルフィリンは鉄 イオンを配位することで、血液 中のヘモグロビン や薬物代謝酵素であるP450 を構成するヘム となる。
δ-アミノレブリン酸 からプロトポルフィリンIX までの生合成経路
無機鉛 は、SH基 と結合することにより、5-アミノレブリン酸脱水酵素と、ヘム合成酵素 を阻害するため、尿中には5-アミノレブリン酸とコプロポルフィリン が排泄される。これらの異常値は症状が無くても認められるため、鉛曝露の指標として有用である。さらに、鉛のヘムの分解の促進と合成の阻害により、ヘムの量は著しく減少し、ヘモグロビンだけでなく、ヘム蛋白質であるP450 も減少する。症状としては、貧血 と鉛仙痛 が挙げられる。
5-アミノレブリン酸は、多様な効果を通じて、エネルギー代謝 や運動能力、さらには筋肉 の老化 や健康寿命 にも寄与する可能性が期待されています[ 1]
5-アミノレブリン酸（には、エネルギー代謝を亢進させ、脂肪 の蓄積を抑制する効果があることが研究で確認されています。動物実験 では、5-アミノレブリン酸をマウスに与えることで酸素消費量の増加や体温上昇が観察され、14日後には内臓脂肪 の蓄積が有意に抑制されました。また、ミトコンドリア機能の向上と脂肪細胞 内の脱共役タンパク質（UCPs）の増加も確認されています。このように、5-アミノレブリン酸は代謝を高め、肥満 を予防する可能性が示唆されています[ 2] [ 3]
5-アミノレブリン酸は運動効率にも影響を与え、高齢 女性 を対象に行われた研究では、5-アミノレブリン酸と鉄を併用することで運動中の酸素消費量と乳酸 濃度が減少し、運動の効率が改善されることが確認されました。また、自宅での歩行トレーニング の達成率も大幅に向上しました。これにより、5-アミノレブリン酸が運動パフォーマンスを向上させる可能性が示唆されています[ 4] [ 5]
5-アミノレブリン酸の摂取は、サルコペニア （筋肉 量の減少）や耐糖能異常の改善にも効果があるとされています。動物実験では、5-アミノレブリン酸を投与されたマウスで筋肉 量や持久力が増加し、耐糖能が改善しました。さらに、BCAA （分岐鎖アミノ酸 ）の増加や、ミトコンドリア 活性化因子の上昇も確認されました。これらの結果から、5-アミノレブリン酸は筋肉 の老化を遅らせ、耐糖能を向上させる可能性があります[ 6] [ 7]
5-アミノレブリン酸は加齢 による筋力低下や虚弱 の予防にも寄与することが示されています。ショウジョウバエ の実験では、5-アミノレブリン酸と鉄の併用によって、加齢 に伴う運動 機能の低下が緩和され、寿命 の延長が確認されました。また、ミトコンドリア 機能の維持も観察され、これにより加齢 に伴う筋力 低下を予防する可能性が示されています[ 8]
5-アミノレブリン酸は、肌 の保湿 性とコラーゲン 密度の改善に効果的であることが示されています。中年 女性 を対象に行われた複数の試験において、5-アミノレブリン酸の摂取は肌の乾燥 を改善し、コラーゲン 密度を増加させることが確認されました。たとえば、無作為化二重盲検プラセボ 対照試験では、45〜64歳の女性 が12週間にわたり5-アミノレブリン酸サプリメントを摂取した結果、頬 のコラーゲン 密度が有意に増加し、角質層 の水分量（SCH）も改善しました。特に高容量の5-アミノレブリン酸摂取が効果的であったと報告されています[ 9] 化粧品 として5-アミノレブリン酸を使用した場合にも、顔 の水分量の増加やシワ の減少が確認されました[ 10]
5-アミノレブリン酸は、正常ヒト真皮線維芽細胞（NHDF）の代謝を促進することが明らかにされています。試験では、5-アミノレブリン酸の濃度が2-20μMであればコラーゲン とヒアルロン酸 の産生が促進されるものの、細胞の増殖は観察されませんでした。一方で、ミトコンドリア の活性化には200μM以上の高濃度が必要であり、5-アミノレブリン酸が代謝プロセスにおいて多面的な役割を果たしていることが示唆されています[ 11]
中高年 女性 を対象とした別の無作為化二重盲検試験では、5-アミノレブリン酸の摂取が肌 の弾力性 に有意な改善効果をもたらすことが報告されています。この試験では、頬 の粘弾性 パラメータ（R2、R5、R7）の改善が確認され、特にR5とR7の数値が摂取群で有意に改善しました。また、掌側前腕の水分量も有意に増加し、5-アミノレブリン酸が肌 の保湿 と弾力性 の両方に対して効果を発揮することが示されています[ 10]
5-アミノレブリン酸は、発毛効果に関しても期待されています。研究によると、5-アミノレブリン酸と鉄イオン の組み合わせがマウスにおいて有意な発毛促進効果を示し、その効果は従来の育毛剤 である5％ミノキシジルと同等であることが確認されました。5-アミノレブリン酸はヘムの生成を促進し、ATP の生成を通じて毛周期の調整に関わると考えられています。また、この効果は皮膚 の上皮細胞 や線維芽細胞 の増殖とは無関係に発揮されることが示唆されています[ 12] 鉄 の組み合わせによる新たな発毛治療の可能性が指摘されています[ 13]
5-アミノレブリン酸と第一酸化鉄の組み合わせによる治療は、男性 不妊症 の改善にも効果があることが示されています。精子減少症 および精子無力症 の男性を対象とした試験では、5-アミノレブリン酸と第一酸化鉄を12週間にわたり投与した結果、精液 量、総精子 数、精液 濃度、運動率が大幅に改善しました。特に、総精子 数や運動精子 数は増加し、男性不妊に対する新しい治療法として期待されています[ 14] 加齢男性症候群 （LOH）患者に対する5-アミノレブリン酸の摂取が症状の改善に寄与し、身体 的・心理 的なスコアに対しても有意な効果を示しました[ 15]
5-アミノレブリン酸には抗炎症 作用も認められています。リポ多糖 （LPS）で刺激したマクロファージ において、5-アミノレブリン酸は炎症 性メディエーター の発現を抑制し、炎症 性サイトカイン （TNF-α、IL-1β、IL-6など）のレベルを低下させることが確認されています。また、マクロファージ の貪食能には影響を与えず、抗炎症 効果を発揮することが示されました[ 16] 鉄イオン の組み合わせが、末梢血単核球におけるヘムオキシゲナーゼ -1（HO-1）の発現を誘導し、免疫応答 を制御する可能性が示唆されています。この効果は自己免疫疾患 や臓器移植 後の拒絶反応 に対する治療に役立つ可能性があります[ 17]
医療分野においては光増感剤 として、光線性角化症 やニキビ の治療薬(光線力学的療法 、PDT)に用いられており、近年ではレーザー 照射と組み合わせて脳腫瘍 の術中診断(光線力学的診断法 、PDD)に用いられる。また、皮膚癌 等の癌 の治療も試みられている[ 18] ATR-X症候群 の治療薬としての可能性を示唆する論文を発表している[ 19]
アミノレブリン酸塩酸塩は製品名「アラグリオ[ 20] 経尿道的膀胱腫瘍切除術 (TURBT)に用いられる。 2021年 2月9日、長崎大学 の北潔教授によると、5-アミノレブリン酸を試験管内で一定量以上投与すると、SARS CoV-2 の増殖を阻害・抑制することが確認された[ 21] [ 22]
5-アミノレブリン酸は、クエン酸第一鉄ナトリウム（SFC）と組み合わせることで、糖代謝 に好影響を与える可能性が示されています。軽度の高血糖 を示す被験者を対象とした2013年の研究では、5-アミノレブリン酸とSFCの高用量を12週間摂取したグループにおいて、空腹時血糖値、血清糖化アルブミン、糖負荷試験の2時間値に改善が見られ、特に糖尿病に近い被験者ではその効果が顕著でした[ 23] 境界型糖尿病 患者が3か月間5-アミノレブリン酸を摂取した結果、経口ブドウ糖耐性試験で2時間後の血糖値が低下し、耐糖能の向上が認められました[ 24]
2型糖尿病 患者を対象にした2016年の研究では、既に抗糖尿病薬 を使用しているにもかかわらず血糖コントロールが困難な患者に対し、5-アミノレブリン酸とSFCの組み合わせを1日200mgまで使用することで安全性が確認され、副作用の発生率に有意な差はなく、報告された最も頻繁な副作用は胃腸に関するもので、これは糖尿病患者における5-ALAの既知の安全性プロファイルに一致していました。さらに、低血糖 のリスクや他の臨床的な問題は認められませんでした[ 25] [ 26]
一方で、ミトコンドリアのATP産生障害によるインスリン分泌障害が特徴の母系遺伝性糖尿病・難聴（MIDD）の患者を対象とした2023年の試験では、5-アミノレブリン酸とSFCの組み合わせによるインスリン分泌の改善は認められませんでした[ 27]
5-アミノレブリン酸は、新型コロナウイルス （SARS-CoV-2 ）に対する抗ウイルス効果が報告されており、その有用性が注目されています。培養細胞での実験[ 28]
また、5-アミノレブリン酸とクエン酸第一鉄ナトリウム（SFC）の併用療法は、慢性閉塞性肺疾患 （COPD）などを併発した重症COVID-19 患者[ 29] ヘムオキシゲナーゼ1 （HO-1）を誘導し、炎症を軽減することで、患者の回復を促進することが示されています。
さらに、COVID-19 の後遺症を持つ患者を対象としたランダム化臨床試験[ 30] 疲労感 や糖コントロールの改善が観察されています。
これらの研究結果から、5-アミノレブリン酸はCOVID-19 の予防や治療補助薬としてさらなる研究が期待される有望な物質とされています。
5-アミノレブリン酸は、マラリアの原因となる熱帯熱マラリア原虫 （Plasmodium falciparum）の増殖を抑制する効果が示されています。ある実験では、5-アミノレブリン酸を0.2 mM添加した後に白色光を照射すると、原虫の増殖が完全に抑制されました。
また、光を照射しなくても、5-アミノレブリン酸を高濃度（2 mM）で投与することでも同様に増殖が阻害されました。しかし、5-アミノレブリン酸による光線力学療法（PDT）をマラリア患者の治療に直接応用するのは臨床的に難しいとされています。そこで、5-アミノレブリン酸にクエン酸第一鉄ナトリウム（SFC）を併用した場合、この組み合わせが新たなマラリア治療法として注目されています。この併用により、マラリア の化学療法において有望なターゲットになる可能性が示されています[ 31]
5-アミノレブリン酸の摂取は、うつ症状 の改善に効果があるとされています。特に、5-アミノレブリン酸とSFC（シロキサンフェリックコンプレックス）の併用が、運動強度 に伴う身体的負担を軽減し、うつ病患者が運動を続けやすくなる効果が示されています。無作為二重盲検クロスオーバーパイロットスタディによると、5-アミノレブリン酸＋SFCの摂取により運動の実施率が向上し、うつ症状が改善されたことが報告されています[ 32]
パーキンソン病 の発症に関与するミトコンドリア の機能低下を改善するため、5-アミノレブリン酸とSFCが注目されています。これらの物質はミトコンドリア内でATPやシトクロムオキシターゼ（COX）の産生を促進し、運動症状や非運動症状の改善に寄与する可能性が示唆されています[ 33]
5-アミノレブリン酸は、早期アルツハイマー病 （AD）においても効果が期待されています。特に、アルツハイマー病患者で低下するシトクロムcオキシダーゼ（COX）の活性を高めることで、脳のミトコンドリア機能を改善し、神経活動の維持に貢献します。動物実験 では、5-アミノレブリン酸投与によってCOX活性が向上し、シナプス の保存やAβレベル の減少が確認されました[ 34]
自閉症様行動を示すモデル動物において、5-アミノレブリン酸は酸化ストレス の軽減とミトコンドリア 機能の改善に効果があることが分かっています。研究では、5-アミノレブリン酸の投与によって社会的行動や記憶機能が改善され、酸化ストレス が減少することが確認されました[ 35]
5-アミノレブリン酸は、エネルギー代謝 を通じて睡眠 の質を向上させる可能性が示されています。直接的な研究はまだ少ないものの、5-アミノレブリン酸が概日リズム や内分泌 機能に影響を与えることで、自然な睡眠をサポートすることが期待されています[ 36]
5-アミノレブリン酸の経口投与 により、疲労感 や怒り ・敵意 といったネガティブな感情 が改善されることが確認されています。無作為二重盲検プラセボ対照試験では、5-アミノレブリン酸が疲労 や感情 の乱れを減少させ、日常的に疲労を感じる被験者に対して有効であることが示されました[ 37]
これらの研究から、5-アミノレブリン酸が中枢神経系 に対して幅広い効果を持つことが明らかになっています。
尿中のがん細胞 由来代謝物と酸化物質を調べることで、がん のリスク評価 を行うものである。注射や痛みを伴わない非侵襲性 の評価方法となっている。リスク評価には健康食品区分のALAカプセルを利用する。
米国 （シカゴ）にて開催されたASCO 2020、米国癌治療学会議（American Society of Clinical Oncology Annual Meeting）において、ALA-PDSの肺がん患者を対象とした解析研究結果が、帝京大学 医学部附属病院、山内良兼医師らにより報告されている。
成果は、5-アミノレブリン酸を用いた簡易的がん リスク評価法の検討試験（倫理審査委員会承認番号：17-138、研究実施責任者：山内良兼医師）として行われた医師主導臨床研究の成果の一部である[ 38] 肺がん 患者群では健常ボランティア群に比べ、尿中ポルフィリン代謝物が有意に上昇していること、ステージ0又はステージIの早期肺がん患者群においても上昇することが示されたこと、PET-CT が陰性であった肺がん 患者群でも上昇が確認されたことから、非侵襲性で簡便なリスク評価指標、あるいは診断補助指標として同手法が優れていることを示すエビデンスとなっている。
光増感剤の作用による除草剤 として考えられていた[ 39] 葉緑素 が増えて成長を促進させることが発見され、これを添加した液体肥料が販売されるなど、農業 分野においても応用されている。[ 40] [ 41]
5-アミノレブリン酸は、植物 に塩害 への耐性を付与する効果が確認されています。宇都宮大学 の倉持らは、綿 の幼苗に5-アミノレブリン酸を投与し、食塩水 を加える過酷な条件下での実験を行い、5-アミノレブリン酸が耐塩性 を向上させる効果を発見しました。5-アミノレブリン酸が生成するヘムやクロロフィルが、この耐塩性 に寄与していると考えられています。また、5-アミノレブリン酸で処理された植物はナトリウムの含有量が少なく、光合成 による糖分の増加で浸透圧 が上昇し、塩の侵入を防ぐ効果も見られています。[ 42]
乾燥地や半乾燥地など、厳しい環境下での農業では、土壌 の塩分集積が問題となります。そこで、5-アミノレブリン酸を使った植物の耐塩性向上技術が注目されています。このような環境下でも農業が可能となるように、5-アミノレブリン酸の強い耐塩性付与効果が研究[ 43] 塩害 耐性を付与する新たな試みとして紹介されています。
植物 の光合成 を促進し、成長 を助ける効果があることが確認されています。5-アミノレブリン酸を安定的に効果を発揮させるため、ミネラル を配合した高機能肥料の開発が進められており、これが作物の収量増加や品質向上に寄与[ 44] 砂漠化 や地球温暖化 といった環境問題への貢献も期待されています。
さらに、5-アミノレブリン酸はクロロフィル やヘム などの前駆体 であり、植物の成長に重要な役割を果たしています。1987年から5-アミノレブリン酸の生産技術が研究され、その植物成長促進効果を応用した肥料 が2001年に登録・販売されました。この肥料は「ペンタキープV 」として、施設園芸を中心に利用され、様々な作物で成果を挙げています。[ 43]
アルカリ性 の土壌は作物の成長を妨げる要因ですが、5-アミノレブリン酸と微量要素を組み合わせることで、この環境でも収量を確保することが可能です。例えば、5-アミノレブリン酸とキレート 鉄 、ペンタキープVを組み合わせた処理により、コマツナ の収量低下を防ぐことができたことが報告されています。これにより、アルカリ土壌における作物 の安定生産が期待されています。[ 45]
5-アミノレブリン酸は殺虫剤 としての効果も研究されています。5-アミノレブリン酸を利用した新しい殺虫剤は、昆虫 体内でポルフィリン を大量に蓄積させ、その結果、光の有無にかかわらず昆虫 を死に至らしめます。特に光線力学的な作用がこの効果に寄与しており、完全に生分解性 の殺虫剤 として、持続可能 な農業 への貢献が期待されています。[ 46]
5-アミノレブリン酸は畜産 において、繁殖 能力や仔豚の発育に対して有益な効果をもたらす可能性があり、黒毛和種 や豚 の飼育における新たな飼料添加物 として注目されています[ 47] [ 48]
黒毛和種 の雄牛 に対して精子 の活力と質を向上させる可能性が示唆されています。ある研究では、5-アミノレブリン酸を100日間連続で雄牛 に経口投与 したところ、プラセボ 群と比較して精子の奇形率が低下し、活発な前進運動を示す精子の割合が増加する傾向が見られました。この結果は、5-アミノレブリン酸が精子 の質を改善し、雄牛の繁殖 能力に対してプラスの効果をもたらす可能性を示しています[ 49]
母豚に対して腸管 と免疫系 の発達を促進する効果があるとされています。母豚に5-アミノレブリン酸を与えた実験では、仔豚の腸管粘膜 における遺伝子発現 に顕著な変化が見られました。特にミトコンドリアに関連する遺伝子 の発現が増加し、GO解析では90のエンリッチされたGO termが確認されました[ 50] 腸管 発達や免疫系の発達を促し、離乳 後の絨毛萎縮 の軽減や回復を助ける効果が期待されています。
協和醗酵工業 とコスモ石油 において光合成細菌 に由来するＤＮＡを導入したコリネバクテリウムによる大量生産法が確立されている。[ 51] コスモ石油 はロドバクター属 の菌に対して光照射を必要としない条件下での5-アミノレブリン酸の製造にも成功している。[ 52]
現在はKIYAN PHARMA株式会社 が運営する、キヤンファーマ袋井工場 が日本で5-ALAを製造している唯一の工場[ 53]
一般的なアミノ酸の化学合成法はシアンを用いて窒素を導入し、水素で還元してアミノ基を作成する。[ 54] [ 55] [ 56] [ 57]
2022年 2月18日、消費者庁は表示の根拠がなく景品表示法や健康増進法に違反する恐れがあるとして、健康食品で「コロナ対策、免疫力アップ」と表示された「5―ALA」のサプリメントについて改善を要請した[ 58]
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発表者：Yoshikane Yamauchi et al.
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