|
Lamivudin
A lamivudin eredetileg HIV-1 vírus ellen kifejlesztett gyógyszerhatóanyag. 1991-ben fedezték fel. Később kiderült, hogy – kisebb adagban – gyógyítja hepatitisz B(en) vírus (HBV) okozta betegséget. A lamivudin csökkenti a HIV-vírus mennyiségét a vérben, de – a hepatitis B-vel ellentétben – teljesen nem gyógyítja meg a betegséget, és nem képes megakadályozni annak továbbadását sem. Alkalmazható viszont zidovudin-rezisztens HIV-vírusok ellen is. A vírusellenes hatáson kívül a lamivudin növeli a CD4(en)-sejtek számát a vérben, ezzel erősíti a szervezet immunrendszerét. MűködésmódA reverz transzkriptáz enzim működését gátló gyógyszerhatóanyag. Ezt az enzimet használják a retrovírusok, hogy saját genetikai anyagukat beépítsék a gazdaszervezetbe. A lamivudin a citidin didezoxi-analógjának[3] (-) enantiomerje (NRTI, azaz nukleozid-analóg reverz transzkriptáz gátló(en)). A citidin az RNS ill. a DNS négyféle nukleotidjának egyike. A sejtbe jutva a lamivudin foszforizálódik, és 3TC-TP[4] alakban fejti ki a hatását. A hepatitisz-B nem retrovírus, bár vannak hasonló tulajdonságai, többek között reverz transzkriptáz enzimet használ a szaporodáshoz. A lamivudin kompetitív módon gátolja a hepatitisz B DNS polimeráz enzimet(en) (HBV-DNS). Ha beépül a DNS-be, láncterminátorként hat, és megakadályozza a lánc teljes kiépülését.[5] A hepatitis B kezeléseA jelenlegi orvosi protokoll szerint a lamivudin a másodlagosan választandó gyógyszer hepatitisz B ellen valamelyik pegilált(en) interferon (peginterferon, ma elsősorban a peginterferon alfa-2a(en)) után,[6] bár újabb vélemények az entekavirt(en) és a tenofovirt(en) javasolják elsődleges szerként.[7] A hepatitisz B vírus rezisztenssé válhat a lamivudin ellen; ilyenkor a harmadlagos adefovir(en) dipivoxilra[8] kell váltani. Randomizált, kontrollált tanulmányok szerint az egy évig tartó lamivudinkezelés hatására közel az összes (98%) betegnél kimutatható volt a HBV-DNS szintjének csökkenése. A betegek közel 50%-ában a HBV-DNS eltűnt a vérből a kezelés alatt, és hasonló arányban normalizálódott a glutamát-piruvát-transzamináz(en) (GPT) enzim szintje is. E két enzim, valamint a hepatitis B korai antigén(en) (HBeAg) vérbeli szintjével követhető a betegség lefolyása. A lamivudin biztonságos és nagyon jól tolerálható, alig fordul elő mellékhatás. Többéves kezelést is jól viselnek a betegek. A kezelés felfüggesztését követően azonban a betegség gyakran reaktiválódik. Esetenként jelentős fellángolás is előfordul, amely májelégtelenséghez vezethet. A lamivudinkezelés legfontosabb hosszú távú következménye a rezisztens mutánsok megjelenése. Egyéves kezelés után 15–20%, két év után körülbelül 38%, hároméves kezelésnél a betegek 50%-ában várható, míg négy év után már 67% a rezisztens esetek aránya. A legfontosabb mutáció a vírus reverz transzkriptáz génjének YMDD-vel jelölt szekvenciájában a metionin cserélődése valinra vagy izoleucinra. A kezelés során észlelt HBV-DNS-szint egy nagyságrendnyi emelkedése már a mutáns megjelenését vetíti előre. A lamivudinrezisztens mutáns megjelenésekor a betegség újra aktiválódik, megemelkedik a hepatitis B-vírus virulenciáját jelző HBV-DNS-szint és a GPT-aktivitás is. A mutáns lassabban szaporodik, mint a vad típus és ezért a betegség súlyosbodása is lassúbb. A mutáns megjelenésekor a kezelés módosítása javasolható a már említett adefovir-dipivoxilre. A reaktiválódás a lamivudinrezisztens mutánsok esetén nagyon jelentős is lehet, emiatt korai felismerésére kell törekedni. Különösen fontos a lamivudin alkalmazása májzsugor miatti májtranszplantáció előtti periódusban, ha a beteg HBV-DNS-pozitivitása virulenciát igazol. A kezeléssel a transzplantáció utáni reaktivációt is csökkenteni lehet. Az antivirális terápiát a transzplantáció után is folytatni kell, de ekkor már HBV-immunglobulinnal(en) (HBIg) kell kombinálni. MellékhatásokA leggyakoribb mellékhatások: fejfájás, hányinger, kimerültség, orrfolyás, rossz közérzet, hasmenés, köhögés. A legsúlyosabb mellékhatás – a többi nukleozid-analóg gyógyszerhez hasonlóan – a tejsav-acidózis, mely a klinikai próbák során túlnyomórészt nőkben fordult elő. Az elhízottság, a májkárosodás, a cukorbetegség miatt kapott inzulin, és a huzamosabb időn át szedett nukleozid-analóg szerek fokozták a kockázatot. Az acidózis többnyire a kezelés elején, a HIV elleni nagyobb adag esetén fordult elő, hepatitis-B-kezelés közben ritkán. A tejsav-acidózis súlyos, akár halálos következményekkel járhat, ezért ilyenkor fel kell függeszteni a kezelést. A másik súlyos mellékhatás a hasnyálmirigy-gyulladás (pancreatitis), mely ugyancsak jóval gyakoribb volt azok között, akik huzamosabb ideig szedtek nukleozid-analóg szereket. Hosszú idejű szedés után a csontok vérellátásának romlása, a csontszövetek részleges elhalása (oszteonekrózis(en)) következtében ízületi fájdalmak és merevség, nehéz mozgás alakulhat ki. A túlsúly, az alkohol, a gyulladások ellen szedett kortikoszteroidok(en) növelik e mellékhatás valószínűségét. Gyógyszer-kölcsönhatás főleg olyan szerekkel fordulhat elő, melyek – a lamivudinhoz hasonlóan – a vesén keresztül ürülnek.
A tapasztalatok szerint többféle HIV-ellenes szer használata növeli a mellékhatásokat, viszont csökkenti az veszélyét annak, hogy a magzatra is átterjedjen a betegség. Rákkeltő és a szaporodással kapcsolatos (mutagén, genotoxikus) mellékhatást az állatkíséletek során nem találtak még 80–120-szoros túladagoláskor sem, azt viszont kimutatták, hogy a lamivudin átjut a méhlepényen. A patkány anyatejében nagyobb koncentrációjú a lamivudin, mint a vérében, és ismert, hogy az emberi anyatejbe is átjut, ezért a szoptatás ellenjavallt.[9] Két évnél fiatalabb gyermeken nem vizsgálták a lamivudin hatását, és a 65 éven felüliek száma sem volt elegendő annak eldöntésére, hogy e korcsoportban alkalmazható-e a lamivudin. A lamivudinnak más mellékhatásai is vannak, ezért folyamatos orvosi ellenőrzés mellett kell szedni. Fontos a rendszeres vérvizsgálat, mely sok mellékhatást kimutat (a vörös- vagy fehérvérsejtszám csökkenése, a májenzimek mennyiségi változása, stb.). A lamivudinnal együtt szedett gyógyszerek is okozhatnak mellékhatásokat; sokszor nehezen lehet megállapítani a mellékhatások okozóját. Elváltozásokat okoz a HIV előrehaladása és az immunrendszer gyengülése következtében elszenvedett fertőzések is. A gyógyszer kedvező hatásaként erősödhet is az immunrendszer, a kórokozók elleni küzdelme pedig gyulladásokat okozhat. AdagolásHepatitisz-B ellen a szokásos napi adag 100 mg naponta egyszer, szájon át, tabletta vagy oldat formájában (a klinikai próbák nem mutattak különbséget a két forma között). 2–17 év között a napi adag 3 mg/tskg, feltéve, hogy a 100 mg-t nem lépi túl. HIV ellen a szokásos adag naponta 2×150 mg. A napi adag egyszerre is bevehető. 3 hónapos kortól 12 éves korig: az ajánlott dózis naponta 2×4 mg/tskg, a napi maximum 300 mg lehet. Vesekárosodásban az adag csökkentése szükséges. Az oldat formájú lamivudin a szokásostól eltérő adagolásra is alkalmas. A vizsgálatok szerint súlyos májkárosodás esetén sem szükséges az adag módosítása, de a betegek állapotát a szokásos módon rendszeresen ellenőrizni kell, mert kombinált antiretrovirális kezelés során nagyobb gyakorisággal jelentkeznek májfunkció-rendellenességek. Nem ismert, hogy a 24-órás dialízisnek milyen hatása van a kezelésre. Túladagolásra nincs speciális ellenszer. Feljegyeztek egy esetet, amikor valaki napi 6 g-ot vett be anélkül, hogy a vérvizsgálatok elváltozást mutattak volna nála. KészítményekA nemzetközi gyógyszerkereskedelemben számos készítmény hatóanyaga önállóan vagy kombinációban.[10] Magyarországon 2000 óta érhető el a lamivudin. E szócikk írásakor az alábbi készítmények vannak forgalomban:[11]
Jegyzetek
Források
Fizikai/kémiai tulajdonságok:
További információk
Kapcsolódó szócikkek |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Portal di Ensiklopedia Dunia
