Három évig volt a madridiak játékosa, ez idő alatt mindössze egy bajnokin kapott lehetőséget Francisco Buyo mögött,[1] az 1988-1989-es idényt pedig kölcsönben a Las Palmasnál töltötte.
Ezt követően három idényen keresztül a CD Logroñés kapuját védte,[2] majd az Barcelonához igazolt, ahol Andoni Zubizarreta utódjának szánták.
Három év, és öt bajnoki után távozott, a Rayo Vallecano játékosa lett, itt fejezte be pályafutását 2002-ben.
2014. május 6-án kinevezték az Porto edzőjének.[9] Nem ez volt a legsikeresebb időszak a portugál klub életében. Annak ellenére, hogy az addigi legnagyobb költségvetéssel dolgozhatott, és hét spanyol játékost is igazolt,[10][11] Lopetegui nem tudott bajnoki címet szerezni, és bár a BL-ben negyeddöntőbe jutott, ott a Bayern München 6-1-re verte a Sárkányokat.
A következő szezonban csak harmadik helyen álltak a bajnokságban, és a nemzetköti kupaporondon is visszafogottan teljesített a klub, ezért 2016 januárjában menesztették, helyét Rui Barros vette át.[12]
2018. június 12-én bejelentették, hogy a 2018-as világbajnokságot követően feláll a spanyol válogatott kispadjáról és a Real Madrid vezetőedzője lesz.[14][15] Végül már másnap felmentették a szövetségi kapitányi tisztség alól, utódja ideiglenesen Fernando Hierro lett.[16]
Első tétmérkőzése a Real Madrid élén az augusztus 15-én megrendezett UEFA-szuperkupa mérkőzés volt, amelyet 4–2 arányban elvesztettek a városi rivális, Európa-liga-győztes Atlético de Madrid ellen.[17] A spanyol bajnokságot sem kezdte jól a madridi csapat, majd mikor október 28-án az ősi rivális Barcelona 5–1-re legyőzte a Real Madridot a Camp Nou-ban, a klub vezetősége másnap menesztette Lopeteguit a csapat éléről.[18]
2019. június 5-én Lopeteguit nevezték ki a Sevilla új vezetőedzőjének. Hároméves szerződést írt alá.[19] Első évében negyedikek lettek és bejutottak a Bajnokok-ligájába, majd megverték a Roma-t az Európa-liga döntőjében, megnyerve a csapat első nemzetközi trófeáját.[20] 2021 januárjában aláírt egy két éves szerződést, de október 5-én kirúgták, azt követően, hogy a csapat első 8 mérkőzéséből ötöt elvesztett.[21] Miután elhagyta a csapatot megkereste a Wolverhampton Wanderers, de 92 éves apja betegsége miatt elutasította az angol együttest.[22]
2022 novemberében, hat és fél évvel azt követően, hogy először szóba került a kinevezése, Lopetegui végre a Wolverhampton Wanderers menedzsere lett, kinevezése a 2022-es világbajnokság kezdetekor lépett életbe.[23] 27 tétmeccsen tíz győzelem és öt döntetlen mellett tizenkét vereséget szenvedett irányításával a Wolves, amely a 13. helyen zárta a bajnokságot. 2023 augusztusában közös megegyezéssel távozott a csapat éléről.[24]
2024. május 23-án az angol West Ham United jelentette be, hogy július 1-jétől ő veszi át David Moyes helyét, és kétéves szerződést írt alá harmadik évre szóló opcióval.[25][26] 2025. január 8-án a West Ham vezetősége a gyenge eredmények miatt menesztette Lopeteguit.[27]
