Participant à la fondation du RPR, il est alors un conseiller influent de Jacques Chirac, dont il s'éloigne par la suite. Il est ministre de l'Intérieur lors des deux premiers gouvernements de cohabitation, de 1986 à 1988 et de 1993 à 1995. Son activité ministérielle est marquée par la répression des manifestations contre le projet de loi Devaquet, ses actions contre le terrorisme et les lois Pasqua-Debré sur l'immigration et la nationalité française.
Avant l’échec d’Édouard Balladur à l’élection présidentielle de 1995, il entre au cabinet de Michel Barnier, ministre de l’Environnement en . Toutefois, à la différence de son « patron », il choisit de ne soutenir aucun des deux candidats issus du RPR.
Il reste, à ce jour, l'unique président de la Ve République dont le mandat a été interrompu par la mort. Il est aussi, avec Charles de Gaulle, le seul président à ne pas être allé au bout de son mandat sous la Ve République.
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