Dernier né d'une famille de sept enfants, Vittorio Mezzogiorno naît à Cercola, où ses parents se sont momentanément installés. Dès leur retour à Naples, Vittorio suit des études classiques. Il habite avec sa famille entre la Baie de Chiaia et l'avenue Regina Elena. Élève studieux le jour, il s'échappe à la nuit tombée par goût du risque. Cette double vie va être un handicap dans son cursus scolaire, mais son frère aîné Vincenzo, qui rêve de devenir metteur en scène, l'initie aux costumes et à la gestuelle théâtrale[1].
À 18 ans, Vittorio s'inscrit à l'Université et commence des études de médecine avant d'opter pour le droit. Il fait alors ses premières expériences en tant qu'acteur au Teatro S. où il récite des textes de Samuel Beckett et d'Eugène Ionesco. Désireux d'améliorer sa diction, il travaille sa voix sur des extraits du Code pénal. En 1962, à 21 ans, il incarne Estragon dans En attendant Godot au Piccolo teatro de Naples[2].
En 1966-1967, il rejoint la troupe d'Eduardo De Filippo et obtient un diplôme. En 1969, il rencontre la comédienne Cecilia Sacchi, alors très célèbre. Ils décident ensemble de monter L'Assemblée des femmes, pièce d'Aristophane dans le théâtre grec de Ségeste, en Sicile. Ils se marient le . De leur union naîtra le leur unique enfant, une petite fille qui deviendra l'actrice italienne Giovanna Mezzogiorno[3].
La famille s'installe alors à Rome où Vittorio se consacre pleinement au théâtre, d'abord dans la troupe des Fratelli Giuffrè[4], puis aux côtés de l'actrice vénitienne Lauretta Masiero, des comédiens Gianni Santuccio, Gianrico Tedeschi et Mario Scaccia. Par la suite, il travaille avec Flavio Bucci, Stefano Satta-Flores, Cristiano Censi et Isabella del Bianco.
En 1971, il débute aux côtés de Michele Placido dans Indagine su una rapina (Enquête sur un vol) de Gian Pietro Calasso. Ce film, prévu pour la télévision, ne voit le jour qu'à la radio. L'année 1972 marque ses débuts dans le petit écran avec Il Picciotto, d'Alberto Negrin. En 1975 il débute au cinéma avec La Cecilia, du réalisateur français Jean-Louis Comolli. Il tourne alors bon nombre de films en Italie tout en continuant de se produire sur scène[5].
Jean-Jacques Beineix lui ouvre les portes du cinéma français avec La Lune dans le caniveau où il partage l'affiche avec Gérard Depardieu et Nastassja Kinski, mais la vraie reconnaissance vient, la même année, avec le rôle de Jean, marginal homosexuel, dans le troisième film de Patrice Chéreau : L'Homme blessé, où il est doublé par Depardieu[6]. Plébiscité par la critique, ce film, qui réunit aussi Roland Bertin, Jean-Hugues Anglade et Lisa Kreutzer, est interdit aux moins de 12 ans lors de sa sortie[7]. Entre-temps, Vittorio s'est installé à Paris, où sa famille finit par le rejoindre.
Dans l'adaptation théâtrale du Mahabharata, transcription de la longue épopée sancrite de la mythologie hindoue que Peter Brook monte au théâtre avec sa troupe, Vittorio y est Arjuna, le fils du dieu Indra. Jamais un rôle ne l'a autant marqué: « Avec Brook, disait-il en 1984, on plonge où l'on s'en va[8]. ». La première a lieu à la Carrière de Boulbon durant l'été 1985 dans le cadre du Festival d'Avignon et dure toute la nuit. En 1989, il l'adapte au cinéma[9]. Une rupture complète avec sa carrière d'avant: « Je n'avais plus guère envie d'être une image à la disposition de metteurs en scène hyper pressés qui ne prennent même pas le temps de discuter avec vous du personnage qu'ils vous offrent », précisait-il. « Travailler de cette façon ne procure que des résultats médiocres. Moi, j'ai besoin d'un vrai travail physique. Non pas pour devenir plus fort, mais pour devenir plus maître de moi-même, de mes gestes, de mon souffle. C'est par le travail, incessant, répété, qu'un acteur finit par découvrir ce qu'il est capable de créer[10]. »
Dans les années 1990, Vittorio Mezzogiorno retourne en Italie et s'installe à Milan. Il devient une star du petit écran en interprétant le commissaire Davide Licata dans le feuilleton La Mafia qui traite du milieu mafieux. En 1992, il tourne Hors saison, de Daniel Schmid et joue avec son épouse au Teatro Stabile de Parme la pièce en un acte d'Arthur SchnitzlerScena Madre (adaptation de Grosse Szene) dans une mise en scène d'Alain Maratrat. Ce seront ses dernières apparitions.
Par hasard, alors qu'il se trouve loin de l'Italie, Vittorio Mezzogiorno découvre qu'il est atteint d'un cancer. Il mène alors un rude combat contre la maladie, mais décède à Milan le , à l'âge de 52 ans[11].
↑Estimant que ce personnage était déjà décalé de par sa marginalité sociale, Chéreau n'a pas désiré accentuer son étrangeté en laissant le comédien s'exprimer avec un fort accent étranger (dossier de presse du film).
