Le titre cardinalice de Saint-Jean-Saint-Paul, connu sous l'antiquité sous le nom de Pammachus ou de Byzantis (Bizante était un ami de saint Jacques, père de saint Pammaque et filleul de sainte Paule), a été fondé vers la fin du Ve siècle. Par la suite il a été connu sous le nom de Pammachii Sanctorum Johannis et Pauli en mémoire des deux prêtres qui en étaient titulaires pendant le pontificat du pape Innocent Ier.
D'après le catalogue de Pietro Mallio, établi sous le pontificat du pape Alexandre III, ce titre était rattaché à la basilique Saint-Laurent-hors-les-Murs, dont les prêtres venaient célébrer la messe à tour de rôle.
Ce titre prestigieux a été porté par plusieurs cardinaux qui devinrent papes : Adéodat Ier, Cencio Savelli (Honorius III), Étienne Aubert (Innocent VI), Camille Borghèse (Paul V) et plus récemment Eugenio Pacelli (Pie XII).
De 1946 à 2015, il était traditionnellement donné au cardinal archevêque de New York (États-Unis).