Issu d'une famille de l'aristocratie laotienne, il sert dans l'administration coloniale au temps du protectorat français et devient en 1941 gouverneur de la province du Haut-Mékong. Après le coup de force japonais de mars 1945, il participe à la résistance pro-française, puis soutient le retour aux commandes des Français l'année suivante[1].
En 1947, il est élu à l'Assemblée nationale. En février 1950, en pleine guerre d'Indochine, il est nommé premier ministre en remplacement de Souvanna Phouma[1]. Il cherche d'abord à prendre ses distances avec les Français en recherchant le soutien des États-Unis, mais doit bientôt y renoncer, le temps de changer de protecteur n'étant pas encore venu[2]. En novembre 1951, il est remplacé à la tête du gouvernement par son prédécesseur Souvanna Phouma ; il cumule alors les fonctions de vice-premier ministre et de ministre de l'intérieur. En , il devient ministre des affaires étrangères[1]. La même année, après la fin de la guerre d'Indochine, il réchappe à l'attentat dans lequel est tué le ministre de la défense Kou Voravong. Cet attentat provoque une grave crise politique au Laos : une rumeur, lancée par des responsables thaïlandais, accuse Phoui Sananikone d'avoir lui-même organisé l'assassinat de Kou Voravong qui était partisan d'une réconciliation avec les rebelles communistes du Pathet Lao[3],[4].
Redevenu premier ministre en 1959, il aligne nettement la politique du Laos sur celle des États-Unis, et assume la rupture avec le Pathet Lao alors que le royaume replonge en pleine guerre civile[5]. Fin 1959, il doit à nouveau quitter le poste de premier ministre, pour n'avoir pas su résoudre les conflits internes au gouvernement. Chef du parti conservateur Rassemblement du peuple lao, il revient à l'assemblée nationale, dont il est le président de 1960 à 1974[1].
Après la prise du pouvoir par les communistes au printemps 1975, il s'exile en Thaïlande, puis en France, où il anime un gouvernement en exil monarchiste. Condamné à mort par contumace au Laos, il meurt en France en 1983.