Cofondatrice et chanteuse du groupe 10,000 Maniacs de 1981 à 1993, elle se lance dans une carrière en solo. Son premier album solo, Tigerlily (1995), place trois singles dans le Top 40 américain, Carnival, Jealousy et Wonder. En 1997, elle crée Planctus, une chanson pour voix et piano composée pour elle par Philip Glass. En 1998, Merchant sort un deuxième album solo, Ophelia, qu'elle promeut en tournant dans le cadre du festival itinérant Lilith Fair. L'année suivante sort Live in Concert, un album live enregistré à New York.
En 2001 sort son album le mieux accueilli par la critique, Motherland. S'ensuit une longue tournée à travers l'Amérique du Nord et l'Europe. Elle quitte Elektra en 2003 et publie la même année un album de reprises de chansons folk traditionnelles et contemporaines, The House Carpenter's Daughter, sur le label indépendant Myth America Records.
Natalie Merchant a collaboré à plusieurs reprises avec le chanteur britannique engagé Billy Bragg, notamment sur l'album Mermaid Avenue (1998) de ce dernier. Comme Bragg, ses chansons abordent fréquemment des thèmes sociaux et politiques, et son engagement auprès de nombreuses causes est notoire.