Nommée ministre régionale de l'Éducation en 1990, puis ministre des Affaires fédérales deux ans plus tard, elle devient présidente du Landtag en 1999. En 2004, elle devient chef du groupe CDU, alors majoritaire, revenant au gouvernement en 2008, comme ministre des Affaires sociales.
Après la perte de la majorité absolue de la CDU en 2009, elle est choisie pour occuper la direction du parti et du gouvernement, constituant alors une alliance avec les sociaux-démocrates. Bien que la CDU soit en tête aux élections de 2014, elle perd le pouvoir au profit de Bodo Ramelow.
Elle fait partie, en 1989, des quatre signataires de la « lettre de Weimar », envoyée au comité directeur de la CDU/DDR pour réclamer la dissolution du Front national de l'Allemagne démocratique, piloté par le Parti socialiste unifié d'Allemagne (SED). Peu après, elle est élue membre de ce même comité, alors que le parti est désormais dirigé par Lothar de Maizière.
Elle est aussitôt nommée, le 8 novembre, ministre de l'Éducation dans le gouvernement de Josef Duchač. Sa mission est alors de réformer totalement le système éducatif afin de le mettre en conformité avec les standards d'Allemagne de l'Ouest. Désignée vice-présidente de la CDU de Thuringe en 1991, elle devient, le , ministre des Affaires fédérales et européennes.
Une figure du Landtag
Les élections régionales du ayant donné la majorité absolue à la CDU, elle est élue présidente du Landtag le et quitte alors le gouvernement. Elle exerce ce mandat jusqu'en 2004, puis est désignée présidente du groupe parlementaire chrétien-démocrate.
Cinq jours plus tard, le 30 octobre, Christine Lieberknecht est investie à la présidence du gouvernement régional, au troisième tour de scrutin, par 55 voix contre 37 à Bodo Ramelow, chef de file de Die Linke, grâce au soutien des députés de la CDU, du SPD et du FDP, qui ne participe pas au gouvernement.
Elle est la première femme de la CDU, la première femme dans un Land de l'ancienne Allemagne de l'Est et la deuxième femme d'Allemagne, après la sociale-démocrateHeide Simonis, à accéder à la présidence d'un gouvernement régional. Elle est reconduite, l'année suivante, à la présidence de la CDU de Thuringe, recueillant 80 % des suffrages.
À la suite des élections du 14 septembre 2014, au cours desquelles la CDU vire en tête, les trois forces de gauche décident de s'associer. Le 5 décembre suivant, elle cède donc le pouvoir à Bodo Ramelow, issu de Die Linke.
Vie privée
Elle est mariée au pasteur Martin Lieberknecht, et vit à Ramsla, une commune située dans les environs de la ville de Weimar. Elle est mère de deux enfants, et a trois petits-enfants.