PD-L1

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El ligando 1 de muerte programada (en inglés: Programmed Death-ligand 1, PD-L1), cúmulo de diferenciación 274 (CD274) u homólogo 1 de B7 (en inglés: B7 homolog 1, B7-H1) es una proteína, que en el ser humano es codificada por el gen CD274.[1]​

PD-L1 es una proteína transmembrana de tipo 1 con un papel inmunoregulador significativo mediante la supresión del sistema inmunitario en procesos fisiológicos como el embarazo, la presentación de antígenos a linfocitos T, trasplantes de tejidos y órganos, y también en procesos patológicos como en las enfermedades inmunitarias, el cáncer y las enfermedades infecciosas. El sistema inmunitario reacciona en condiciones normales frente a antígenos foráneos asociados con señales de peligro exógenas o endógenas. Esto causa la proliferación de linfocitos T CD8 y CD4 específicos frente a estos antígenos. La unión del ligando PD-L1 con sus receptores PD-1 o B7.1 (CD80) transmite una señal inhibitoria a los linfocitos T que reduce su proliferación y puede causar su apoptosis como consecuencia de una inhibición del gen Bcl-2.[2]​ A su vez, PD-L1 transmite señales intracelulares en las células que lo expresan que favorecen la proliferación y supervivencia celular, y protegen frente a estímulos pro-apoptóticos como los interferones.[3]​[4]​[5]​

Historia

PD-L1 fue descubierta en la Clínica Mayo como una molécula inmunoreguladora, y en un principio se la denominó B7-H1 debido a su homología con las proteínas de la familia B7. Una vez que se averiguó que su molécula ligando era PD-1, fue rebautizada como PD-L1.[6]​ Se observó que PD-L1 se sobreexpresaba en un número significativo de células tumorales, y que el bloqueo de la misma con anticuerpos monoclonales reducía el crecimiento de las células cancerosas en presencia de células del sistema inmunitario. Estas observaciones sugirieron que PD-L1 ayudaba a las células tumorales a evadir el sistema inmunitario, favoreciendo la progresión tumoral[7]​

Estructura

PD-L1 es una molécula transmembrana de tipo 1 que pertenece a la familia B7 de proteínas co-estimuladoras/co-inhibitorias de la presentación de antígenos a los linfocitos T. Esta proteína consta de un dominio extracelular de tipo inmunoglobulina, en el que las regiones variables están involucradas en la unión con sus receptores.[8]​ A continuación posee un pequeño dominio transmembrana hidrofóbico que ancla la proteína a la membrana plasmática de la célula. PD-L1 presenta un dominio intracelular corto anfipático que contiene dos secuencias filogenéticamente conservadas que regulan su señalización intracelular.[3]​[5]​

Unión a sus receptores

Binding interactions

El ligando PD-L1 se une a su receptor PD-1, que se encuentra expresado tanto en la superficie de linfocitos T y B activados, como en otras células de linaje mieloide. Esta unión ligando-receptor modula la activación y las funciones de estas células. La afinidad de la unión entre PD-L1 y PD-1 es de 770nM definida por su constante de disociación Kd.
Asimismo, PD-L1 presenta también una afinidad significativa por la molécula co-estimuladora CD80 (B7-1), pero no por CD86 (B7-2).[9]​ La afinidad de PD-L1 por CD80 es de 1.4µM, comprendida entre las afinidades de CD80 por sus ligandos principales CD28 de 4.0µM y CTLA-4 de 400nM, respectivamente).

Señalización

La unión de PD-L1 con su receptor PD-1 expresado en los linfocitos T genera una señal en éstos que inhibe la producción de interleucina 2 (IL-2) dependiente del receptor del linfocito T (TCR) y su proliferación. Estos efectos son causados por la inhibición de la fosforilación de ZAP-70 y su asociación con la cadena zeta del TCR CD3ζ.[10]​ La señalización de PD-1 producida por la unión con PD-L1 atenúa también la fosforilación de PKC-θ, necesaria para la activación de los factores de transcripción NF-κB yAP-1, y la producción IL-2 como resultado del reconocimiento de antígeno por parte del TCR del linfocito T. La unión de PD-L1 también induce la expresión de la ubiquitina ligasa E3 CBL-b, causando la internalización del TCR.[11]​

A su vez, PD-L1 tiene capacidades de señalizar intracelularmente en las células tumorales, protegiéndolas frente a estímulos pro-apoptóticos como la unión Fas-FasL o los interferones.[3]​[5]​ Esta señalización intrínseca de PD-L1 activa la ruta metabólica mTOR, favoreciendo la supervivencia y crecimiento celular.[4]​

Regulación de su expresión en las células

Por interferones

PD-L1 se expresa en una gran variedad de tipos celulares tras la estimulación con interferones, incluidos los linfocitos T y B, células NK, células inmunológicas mieloides (macrófagos, células dendrítica, células mieloides supresoras), células endoteliales, epiteliales y células tumorales.[12]​[13]​ Esto es debido a que el promotor que controla la transcripción del gen PD-L1 (la producción de ARN mensajero) contiene un elemento de unión al factor de transcripción regulador del interferón IRF-1.[14]​

Por microARNs

Los microARNs son unos ARNs pequeños que cuando se unen a los ARNs mensajeros, inducen su degradación o evitan que se transduzcan en las correspondientes proteínas. El microARN miR-513 inhibe de esta manera la expresión del gen PD-L1 en algunos tipos celulares, como en los colangiocitos (células epiteliales de los conductos de la vesícula biliar).[15]​ Los interferones, como el interferon-gamma pueden para la expresión de miR-513, causando el incremento de la expresión de PD-L1 en las células. De esta manera, aparte de un control por IRF-1, se refuerza la expresión de PD-L1 por interferón.

Regulación epigenética

La regulación epigenética se basa en aquellas modificaciones químicas en el ADN o en proteínas asociadas al ADN como las histonas, que facilitan o inhiben (según los casos) la expresión de genes. En concreto, el promotor de PD-L1 es susceptible de modificación por metilación de ADN, frenando en algunos casos la expresión de PD-L1.[16]​

Relevancia clínica

Cáncer

El incremento de la expresión de PD-L1 es uno de los mecanismos que permiten a los cánceres evadir el ataque del sistema inmunitario. En algunos tipos de cáncer como el carcinoma renal, los niveles de expresión de PD-L1 se correlacionan con la agresividad del mismo[17]​
Todavía se están desarrollando inhibidores de PD-L1 para aplicarlos como inmunoterapia contra cáncer. Estos inhibidores, en su mayoría anticuerpos monoclonales específicos frente a PD-L1, están mostrando resultados significativos en ensayos clínicos y como terapias clínicas de primera línea (en cánceres que no han sido tratados previamente) y como terapias de segunda línea de tratamiento (en cánceres ya tratados con otras terapias)[18]​ Los anticuerpos atezolizumab y avelumab son dos ejemplos utilizados actualmente en clínica.[19]​

Referencias

  1. ↑ «Entrez Gene: CD274 CD274 molecule». 
  2. ↑ Chemnitz JM, Parry RV, Nichols KE, June CH, Riley JL. (julio de 2004). «SHP-1 and SHP-2 associate with immunoreceptor tyrosine-based switch motif of programmed death 1 upon primary human T cell stimulation, but only receptor ligation prevents T cell activation». Journal of Immunology 173 (2): 945-54. PMID 15240681. doi:10.4049/jimmunol.173.2.945. 
  3. ↑ a b c Azuma T, Yao S, Zhu G, Flies AS, Flies SJ, Chen L. (Abril de 2008). «B7-H1 is a ubiquitous antiapoptotic receptor on cancer cells». Blood 111 (7): 3635-43. PMID 18223165. doi:10.1182/blood-2007-11-123141. 
  4. ↑ a b Clark CA, Gupta HB, Sareddy G, Pandeswara S, Lao S, Yuan B, Drerup JM, Padron A, Conejo-Garcia J, Murthy K, Liu Y, Turk MJ, Thedieck K, Hurez V, Li R, Vadlamudi R, Curiel TJ. (Diciembre de 2016). «Tumor-Intrinsic PD-L1 Signals Regulate Cell Growth, Pathogenesis, and Autophagy in Ovarian Cancer and Melanoma.». Cancer Research 76 (23): 6964-74. PMID 27671674. doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-0258. 
  5. ↑ a b c Gato-Cañas M, Zuazo M, Arasanz H, Ibañez-Vea M, Lorenzo L, Fernandez-Hinojal G, Vera R, Smerdou C, Martisova E, Arozarena I, Wellbrock C, Llopiz D, Ruiz M, Sarobe P, Breckpot K, Kochan G, Escors D. (Agosto de 2017). «PDL1 Signals through Conserved Sequence Motifs to Overcome Interferon-Mediated Cytotoxicity». Cell Reports 20 (8): 1818-29. PMID 28834746. doi:10.1016/j.celrep.2017.07.075. 
  6. ↑ Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L. (diciembre de 1999). «B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion». Nature Medicine 5 (12): 1365-9. PMID 10581077. doi:10.1038/70932. 
  7. ↑ Dong H, Strome SE, Salomao DR, Tamura H, Hirano F, Flies DB, Roche PC, Lu J, Zhu G, Tamada K, Lennon VA, Celis E, Chen L. (agosto de 2002). «Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion». Nature Medicine 8 (8): 793-800. PMID 12091876. doi:10.1038/nm730. 
  8. ↑ Lin DY1, Tanaka Y, Iwasaki M, Gittis AG, Su HP, Mikami B, Okazaki T, Honjo T, Minato N, Garboczi DN. (Diciembre de 2007). «The PD-1/PD-L1 complex resembles the antigen-binding Fv domains of antibodies and T cell receptors». PNAS 105 (8): 3011-3016. PMID 18287011. doi:10.1073/pnas.0712278105. 
  9. ↑ Butte MJ, Peña-Cruz V, Kim MJ, Freeman GJ, Sharpe AH. (agosto de 2008). «Interaction of human PD-L1 and B7-1». Molecular Immunology 45 (13): 3567-72. PMC 3764616. PMID 18585785. doi:10.1016/j.molimm.2008.05.014. 
  10. ↑ Sheppard KA, Fitz LJ, Lee JM, Benander C, George JA, Wooters J, Qiu Y, Jussif JM, Carter LL, Wood CR, Chaudhary D. (septiembre de 2004). «PD-1 inhibits T-cell receptor induced phosphorylation of the ZAP70/CD3zeta signalosome and downstream signaling to PKCtheta». FEBS Letters 574 (1-3): 37-41. PMID 15358536. doi:10.1016/j.febslet.2004.07.083. 
  11. ↑ Karwacz K, Bricogne C, MacDonald D, Arce F, Bennett CL, Collins M, Escors D. (octubre de 2011). «PD-L1 co-stimulation contributes to ligand-induced T cell receptor down-modulation on CD8+ T cells». EMBO Molecular Medicine 3 (10): 581-92. PMC 3191120. PMID 21739608. doi:10.1002/emmm.201100165. 
  12. ↑ Flies DB, Chen L (abril de 2007). «The new B7s: playing a pivotal role in tumor immunity». Journal of Immunotherapy 30 (3): 251-60. PMID 17414316. doi:10.1097/CJI.0b013e31802e085a. 
  13. ↑ Yamazaki T, Akiba H, Iwai H, Matsuda H, Aoki M, Tanno Y, Shin T, Tsuchiya H, Pardoll DM, Okumura K, Azuma M, Yagita H (noviembre de 2002). «Expression of programmed death 1 ligands by murine T cells and APC». Journal of Immunology 169 (10): 5538-45. PMID 12421930. doi:10.4049/jimmunol.169.10.5538. 
  14. ↑ Lee SJ, Jang BC, Lee SW, Yang YI, Suh SI, Park YM, Oh S, Shin JG, Yao S, Chen L, Choi IH (febrero de 2006). «Interferon regulatory factor-1 is prerequisite to the constitutive expression and IFN-gamma-induced upregulation of B7-H1 (CD274)». FEBS Letters 580 (3): 755-62. PMID 16413538. doi:10.1016/j.febslet.2005.12.093. 
  15. ↑ Gong AY, Zhou R, Hu G, Li X, Splinter PL, O'Hara SP, LaRusso NF, Soukup GA, Dong H, Chen XM (febrero de 2009). «MicroRNA-513 regulates B7-H1 translation and is involved in IFN-gamma-induced B7-H1 expression in cholangiocytes». Journal of Immunology 182 (3): 1325-33. PMC 2652126. PMID 19155478. doi:10.4049/jimmunol.182.3.1325. 
  16. ↑ Gevensleben H, Holmes EE, Goltz D, Dietrich J, Sailer V, Ellinger J, Dietrich D, Kristiansen G (noviembre de 2016). «PD-L1 promoter methylation is a prognostic biomarker for biochemical recurrence-free survival in prostate cancer patients following radical prostatectomy». Oncotarget 7 (48): 79943-79955. PMC 5346762. PMID 27835597. doi:10.18632/oncotarget.13161. 
  17. ↑ Thompson RH, Gillett MD, Cheville JC, Lohse CM, Dong H, Webster WS, Krejci KG, Lobo JR, Sengupta S, Chen L, Zincke H, Blute ML, Strome SE, Leibovich BC, Kwon ED (diciembre de 2004). «Costimulatory B7-H1 in renal cell carcinoma patients: Indicator of tumor aggressiveness and potential therapeutic target». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101 (49): 17174-9. PMC 534606. PMID 15569934. doi:10.1073/pnas.0406351101. 
  18. ↑ Velcheti V, Schalper KA, Carvajal DE, Anagnostou VK, Syrigos KN, Sznol M, Herbst RS, Gettinger SN, Chen L, Rimm DL (enero de 2014). «Programmed death ligand-1 expression in non-small cell lung cancer». Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology 94 (1): 107-16. PMID 24217091. doi:10.1038/labinvest.2013.130. 
  19. ↑ «Immune checkpoint inhibitors to treat cancer». American Cancer Society. Consultado el 27 de marzo de 2017.