Etiología del cáncer de pulmón

Correlación entre la aparición del tabaquismo con la incidencia de cáncer de pulmón desde comienzos del siglo XX. Fuente: NIH.

Las principales causas del cáncer de pulmón, así como del cáncer en general, incluyen carcinógenos tales como el humo del cigarrillo, radiación ionizante e infecciones virales. La exposición a estos agentes causa cambios acumulativos sobre el ADN de las células, acumulándose progresivamente alteraciones genéticas que transforman el epitelio que reviste los bronquios del pulmón. A medida que hay daño más extenso, se desarrolla el cáncer de pulmón.[1]

Tabaquismo

La demostración de una relación positiva entre el tabaco y la aparición del cáncer de pulmón está bien establecida,[1]​ hasta el punto que casi se considera más que un factor de riesgo un factor causal y es indiscutible por los datos acumulados estadística, clínica e investigativamente.

Demostración estadística

Entre el 80-90% de los cánceres de pulmón se dan en fumadores,[2]​ en activo o que hayan dejado de fumar recientemente,[1]​ pero no hay evidencia concreta de que el fumar esté asociado a una variedad histológica concreta, aunque tiende a relacionarse más con el carcinoma epidermoide y con el cáncer de células pequeñas.[3]​ Estadísticamente no se relaciona con el adenocarcinoma.[3]

Los fumadores tienen un riesgo de 10 a 20 veces mayor de desarrollar cáncer de pulmón (según el número de cigarrillos fumados al día) que los no fumadores. Es decir, hay una relación dosis-respuesta lineal.[1]​ Actualmente se usa más el índice paquetes-año como medidor de intensidad tabáquica, obtenido a partir del número de cigarrillos fumados al día por años fumando /20.[4]​ La inhalación profunda, sobre todo si se fuma el último tercio del cigarrillo que se quema en los labios, porque ahí es donde se acumulan más sustancias tóxicas, predispone más al cáncer.

Cuantos más años de la vida haya fumado una persona y sobre todo si es a una edad temprana, está más relacionado con cáncer, ya que la dosis de cancerígenos es acumulativa.[4]​ Por ejemplo, el riesgo aumenta entre 60-70 veces en un varón que fume dos cajetillas al día durante 20 años, en comparación con el no fumador. Aunque el abandono del tabaquismo reduce el riesgo de contraer cáncer de pulmón, no lo reduce a los niveles de quienes nunca fumaron.[1]​ El abandono del hábito tabáquico,[5]​ durante 10 años reduce el riesgo hasta el nivel de los sujetos controles (no fumadores).[6]​ En los fumadores se producen alteraciones estructurales y funcionales en el epitelio bronquial (alteración de los cilios, hiperplasia mucosa con metaplasia escamosa, etc)[7]​ que tardan años en desaparecer una vez que se ha abandonado el hábito; hasta más de 13 años.

Otros datos estadísticos que muestran tendencias y vínculos entre el cigarrillo y el cáncer de pulmón incluyen:

  1. Tabaquismo pasivo: el fumador pasivo es la persona que no fuma pero que respira el humo del tabaco de los fumadores, ya sea en el hogar, en el trabajo o en lugares públicos. El fumador pasivo presenta niveles elevados de riesgo de contraer cáncer de pulmón, en relación con el no expuesto al humo de tabaco, pero inferiores en relación con el fumador activo.[8]​ Existen personas que sugieren que el riesgo de contraer cáncer de pulmón es más elevado en los fumadores pasivos que en los fumadores activos, pero esto aún no ha sido demostrado conclusivamente, y dista de ser probable, por la mayor exposición del pulmón del fumador activo a los contaminantes cancerígenos del tabaco, en relación con el fumador pasivo.
  2. Forma de presentación del tabaco: el fumar puros, habanos o pipa tiene casi las mismas probabilidades de causar cáncer de pulmón que fumar cigarrillos. No hay evidencia de que fumar cigarrillos con bajo contenido de alquitrán reduzca el riesgo de cáncer de pulmón.[9]​ Se piensa que el cigarrillo perjudica más que el tabaco de puro o pipa por tres motivos:
    1. el pH del cigarrillo es ácido frente al alcalino del puro. El pH ácido se rechaza menos por la mucosa bronquial, la irrita menos, y por esto los cancerígenos van a estar más tiempo en contacto con ella.
    2. El papel del cigarrillo contiene alquitrán, que encierra hidrocarburos cancerígenos.[7]
    3. El tabaco suave perjudica más que el fuerte porque irrita menos la mucosa bronquial. En esencia, el tabaco rubio perjudica más que el negro.
  3. Marihuana: un estudio que comparó cigarrillos de marihuana (741 to 985 mg) y de tabaco (900 to 1200 mg), encontró que al fumar marihuana la cantidad de alquitrán inhalado se triplica y que la cantidad de alquitrán depositado en el tracto respiratorio aumenta en un tercio.[10]​ Muchas de las sustancias del tabaco que causan cáncer también están en la marihuana. Algunos informes médicos indican que la marihuana podría causar cáncer de boca y de garganta con mayor frecuencia que el tabaco. Sin embargo, debido a que la marihuana es una sustancia ilegal, no es fácil obtener información acerca de la relación que la marihuana tiene con el cáncer sobre la base de fundamentos moleculares, celulares e histopatológicos.[11]
  4. Grupos culturales: los grupos que defienden el no fumar como parte de su religión, como los Santos de los Últimos Días[12]​ y los adventistas del séptimo día,[13]​ tienen tasas mucho menores de cáncer de pulmón y de otros cánceres asociados con el fumar.
  5. Asociación del tabaco con otros cánceres: el tabaco es el responsable del 30% de los cánceres en general y por orden de frecuencia decreciente son: labio, lengua, suelo de la boca, faringe, laringe, esófago: 75%. Vejiga urinaria: 30 %. Páncreas: 25%.[4]

Demostración clínica

Aunque la tasa de mortalidad entre los hombres de países occidentales está en declinación, la tasa de mortalidad de mujeres por cáncer de pulmón está aumentando, debido al incremento en el número de nuevos fumadores en este grupo.

La principal prueba clínica procede en gran parte de la observación de los cambios histológicos en el epitelio respiratorio de los fumadores,[1]​ donde existen en más del 90% células atípicas frente al 0,9% de los no fumadores.

La patogenia es la siguiente: el humo del tabaco llega a los alvéolos y allí los componentes hidrosolubles son absorbidos por la mucosa, no siendo absorbibles los liposolubles (brea o alquitrán) que contienen los hidrocarburos aromáticos policíclicos, los cuales son cancerígenos en animales.[14]​ La brea es fagocitada por los macrófagos alveolares y eliminada con los mismos en el esputo, pero no todos los macrófagos alveolares se van a eliminar en el esputo; muchos de ellos, en su recorrido hacia la glotis, se rompen dejando la brea libre.[15]​ Esta se va a depositar en la confluencia de los bronquios, sobre todo en los más superiores y periféricos, produciendo la irritación de los mismos. La brea irrita la mucosa y destruye la superficie del epitelio respiratorio, obligando a la membrana basal a aumentar su capacidad proliferativa. La membrana basal aumenta tanto su “turn over” (hiperplasia de células basales con estratificación del epitelio), que termina produciendo metaplasia de las células escamosas, que evolucionará a displasia (carcinoma in situ) y finalmente a anaplasia como carcinoma in situ y carcinoma invasor.

Demostración experimental

Aunque las pruebas experimentales han venido en aumento en los últimos años, aún carecen de un vínculo importante; es decir, ha sido enfocada principalmente al intento de producir cáncer en animales de experimentación con extractos de humo de tabaco.[1]​ Se han encontrado más de 1.200 sustancias, muchas de las cuales son carcinógenos potenciales como:

  1. Iniciadores: hidrocarburos policíclicos aromáticos (alquitranes: alfabenzopireno). Interactúan con el sistema enzimático aril-hidrocarbono-hidroxilasa produciendo intercambios de electrones que modifican los ácidos nucleicos.
  2. Promotores: derivados del fenol.
  3. Elementos radiactivos: Polonio 210, Carbono-14, Potasio 40.

Factores endógenos: genética y sexo

Polimorfismos del brazo corto (superior en la figura) del cromosoma 9 están asociadas a la aparición del cáncer de pulmón, especialmente en fumadores.[7]

El cáncer de pulmón, igual que como ocurre en otras formas de cáncer, es iniciada por activación de oncogenes e inactivada por genes de supresión tumoral.[16]​ Los oncogenes son genes que parecen hacer que un individuo sea más susceptible de contraer cáncer. Por su parte, los protooncogenes tienden a convertirse en oncogenes al ser expuestos a determinados carcinógenos.[17]

  1. Sexo: en varios estudios se ha determinado que las células del pulmón de la mujer son más sensibles de contraer cáncer cuando se exponen al humo del tabaco.[1]
  2. Antecedentes personales y familiares: si se ha padecido un cáncer de pulmón, se tiene un mayor riesgo de contraer otro cáncer de pulmón. Los hermanos e hijos de las personas que han tenido cáncer de pulmón pueden tener un riesgo levemente mayor. Si el padre y el abuelo de un individuo murieron por cáncer de pulmón, este individuo si fuma, la causa más probable de su muerte será un cáncer de pulmón.
  3. Geografía y raza: hay una variabilidad en la incidencia.
  4. Factores genéticos:
    1. la existencia de un factor genético ligado a la enzima arilhidrocarbonohidroxilasa (AHH) que es una enzima del metabolismo del benzopireno. Se ha observado en algunos enfermos un incremento de la AHH, enzima que tiene la capacidad de convertir los hidrocarburos policíclicos en sustancias altamente cancerígenas.[4]​ También se ha detectado en otros casos de déficit de vitamina A, que al parecer tienen un efecto similar.
    2. Se ha demostrado la existencia de oncogenes activados en el tejido tumoral del cáncer de pulmón. Estos comprenden amplificación de los oncogenes myc en los tumores de células pequeñas, mutaciones puntuales en regiones codificadoras de oncogenes ras en distintas líneas celulares y activaciones mutacionales específicas del oncogen K-ras en tumores de células no-pequeñas como los adenocarcinomas.[18]​ En la actualidad se está estudiando si los incrementos o alteraciones de las proteínas expresadas por estos genes activados juegan algún papel en la patogenia del cáncer de pulmón.
    3. Hay estudios que indican que la presencia de sustituciones de una única base se encuentran directamente relacionadas con mutaciones somáticas del cáncer. De manera que incluso sin presencia de un factor tumorigénico como el humo del tabaco, podría haber mutaciones en genes Ras o p53, o que codifican para la proteína APOBEC.[19]
    4. La inmunidad celular o humoral es un factor de susceptibilidad. Hasta ahora no se ha podido aclarar si la inmunodeficiencia es anterior o secundaria a la propia neoplasia.

Conclusión: no se ha podido demostrar ningún factor responsable de la susceptibilidad genética. Cada día existe más evidencia de la participación de factores genéticos y otros biomarcadores de susceptibilidad en la predisposición al cáncer de pulmón.[4]

Heterocigosidad en el brazo corto del cromosoma 9p

Se ha visto que esta alteración está presente en más del 50% de los carcinomas de pulmón no microcítico. El significado de dicha alteración todavía no se conoce, pero se sabe que los daños a cromosomas pueden hacer que ocurra una pérdida de heterocigocidad. Ello puede favorecer la inactivación de genes de inactivación tumoral.[20]

Otros tipos de polimorfismo genético están asociados al cáncer de pulmón, como en el gen que codifica a la interleucina-1[21]​ al citocromo P450,[22]​ los promotores de la apoptosis tales como la caspasa-8,[23]​ y moléculas reparadores del ADN como la XRCC1.[24]​ Aquellas personas que contengan estos polimorfismos están más predispuestos a la aparición del cáncer de pulmón como consecuencia de una o repetidas exposiciones a carcinógenos.[7]

Riesgos industriales: trabajo y ocupaciones

Mesotelioma maligno (flechas amarillas) con efusión pleural (asterisco amarillo). Leyenda:
1. Pulmón derecho,
2. columna vertebral,
3. Pulmón izquierdo,
4. Costillas,
5. Aorta,
6. Bazo,
7. Riñón izquierdo,
8. Riñón derecho,
9. Hígado.
  • Asbesto: es otro factor de riesgo para el cáncer de pulmón. Las personas que trabajan con asbesto tienen un riesgo mayor de padecer de cáncer de pulmón y, si además fuman, el riesgo aumenta enormemente.[25]​ Aunque el asbesto se ha utilizado durante muchos años, los gobiernos occidentales casi han eliminado su uso en el trabajo y en los productos para el hogar. El tipo de cáncer de pulmón relacionado con el asbesto, el mesotelioma, a menudo empieza en la pleura.
  • Radón: el radón es un gas radiactivo que se produce por la desintegración natural del uranio. El radón es invisible y no tiene sabor ni olor. Este gas puede concentrarse en los interiores de las casas y convertirse en un posible riesgo de cáncer.[26]

Algunos trabajadores relacionados con la industria del asbesto, arsénico, azufre, (las tres Aes) cloruro de vinilo, hamatita, materiales radiactivos, cromatos de níquel, productos de carbón, gas mostaza, éteres de clorometilo, gasolina y derivados del diésel, hierro, berilio, etc., considerando que el no fumador tiene una probabilidad de 1 de padecer el cáncer de pulmón, que el fumador tiene 30 o 40, el trabajador de estas industrias tiene un riesgo cinco veces aún mayor.[1]​ Todos los tipos de radiaciones son carcinogénicas. El uranio es débilmente radiactivo, pero el cáncer de pulmón es cuatro veces más frecuente entre los mineros de las minas de uranio no fumadores, que en la población general y diez veces más frecuente entre los mineros fumadores.

Contaminación urbana y atmosférica

Es concebible que los contaminantes de la atmósfera (especialmente la urbana) jueguen algún papel en el incremento de la incidencia del carcinoma broncogénico en nuestros días. El cáncer de pulmón es más frecuente en la ciudad que en el campo (1,3-2,3 veces superior entre varones con similar consumo de cigarrillos) debido a:

  • Humos de motores de explosión (coches y vehículos de motor en general) y sistemas de calefacción. El dióxido de sulfuro, es una de las sustancias reductoras cancerígenas más importantes.
  • Partículas de brea del pavimento de las calles.
  • Partículas radiactivas.
  • El gas radón natural y la radiactividad son muy abundantes en algunas zonas geográficas.[26]

Estos cuatro factores tienen un mecanismo de acción igual que el tabaco. Aunque la mayoría de los autores reconocen la existencia de un pequeño factor urbano en la incidencia del cáncer de pulmón, el principal culpable, con aplastante diferencia numérica, es el tabaco.

Cicatrización: patología bronquial previa

En más del 70% de los casos de scar carcinoma se trata de adenocarcinomas y la interpretación patogénica supone que la malignización sea debida a la proliferación atípica de células malignas en el proceso de regeneración epitelial de estas lesiones, o que hayan quedado atrapadas en el tejido de la cicatriz sustancias carcinógenas, como por ejemplo el colesterol en las lesiones tuberculosas antiguas; se teoriza que este atrapamiento se podría explicar por el bloqueo linfático ocasionado por la cicatriz, con acumulación de histocitos cargados de partículas virales o sustancias químicas. Sin embargo, en la mayoría de estos tumores, la fibrosis es secundaria al cáncer, en lugar de ser una lesión preexistente.

  1. Bronquitis crónica: se acepta que puede producir cáncer de pulmón.
  2. Tuberculosis: es una irritación crónica sobre el parénquima pulmonar que deja una cicatriz tuberculosa que favorece la aparición de cáncer de pulmón (scar carcinoma o cáncer sobre cicatriz, sobre todo el adenocarcinoma).
  3. Bronquiectasias, zonas de infarto pulmonar, inclusiones de cuerpos extraños, fibrosis pulmonar idiopática (el 10% muere por cáncer broncogénico), esclerodermia y cicatrices de otra naturaleza.

Virus

Se sabe que ciertos virus pueden causar cáncer de pulmón en animales[27][28]​ y evidencias recientes sugieren que tienen un potencial similar en humanos. La relación de los virus con el cáncer de pulmón tiene dos bases diferentes:

  1. En el ámbito experimental, se supone una incidencia de metaplasia del epitelio bronquial producida por paramixovirus, el Virus del Papiloma Humano,[29]​ el Papovirus SV-40, el virus BK, virus JC y el citomegalovirus.[30]
  2. En cuanto a la patología humana, se observa una vinculación con el carcinoma bronquioalveolar, probablemente por alteración del ciclo celular y la inhibición de la apoptosis, permitiendo división celular descontrolada.

Dieta

Algunos estudios concluyen que una alimentación con pocos alimentos de clase vegetal, podría aumentar el riesgo de cáncer de pulmón en personas que están expuestas al humo del tabaco. Es posible que las manzanas, las cebollas y otras frutas y alimentos de origen vegetal contengan sustancias que ofrecen cierta protección contra el cáncer de pulmón.

Se piensa que ciertas vitaminas, sobre todo las vitaminas A y C, son protectoras de las mucosa bronquial, por su capacidad de inactivar los radicales libres de los carcinógenos, o por su capacidad de regular de forma precisa ciertas funciones celulares, a través de distintos mecanismos. Sin embargo, no hay estudios que hayan podido demostrar que el uso prolongado de mulitivitaminas reducen el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón.[31]

Pero se ha demostrado que el β-caroteno fue ineficaz como quimioprevención del cáncer de pulmón y que además dos extensos estudios,[32]​ de 18000 y 29000 participantes, respectivamente, demostraron que el consumo de beta-caroteno incrementó (en lugar de reducir) el riesgo de contraer cáncer de pulmón (18% de media), y particularmente en el caso de los fumadores de 40 o más cigarrillos diarios, que experimentaron un incremento en la incidencia del 42%. Desde el año 2007 no se recomienda el uso de β-caroteno como suplemento quimiopreventivo del cáncer de pulmón en individuos con antecedentes de consumo de cigarrillos mayor a 20 paquetes-año o con antecedentes familiares o personales de cáncer de pulmón.[33]

Irónicamente, durante el curso de estos estudios, el efecto carcinogénico del beta-caroteno se tradujo en un aumento de la mortalidad por cáncer de pulmón, precisamente en quienes consumieron beta-caroteno con la esperanza de proteger su salud. Esto sucedió tanto en aquellos que recibieron beta-caroteno solo o combinado con vitamina A o E. Investigaciones relacionadas con la vitamina E muestran evidencias concluyentes que esa vitamina tomada en grandes dosis, puede aumentar el riesgo de cáncer de pulmón, un riesgo especialmente exclusivo entre fumadores.[31]​ Los estudios especulan que el beta-caroteno, considerado tradicionalmente como un antioxidante podría metabolizarse a "pro-oxidante" una vez dentro del organismo humano.

Véase también

Referencias

  1. a b c d e f g h i Kumar, Vinay; Ramzi S. Cotran y Stanley L. Robbins (2008). Patología humana (7ma edición). Elsevier, España. p. 500. ISBN 8481746665. 
  2. Samet, JM; Wiggins CL; Humble CG; Pathak DR (mayo de 1988). «Cigarette smoking and lung cancer in New Mexico». American Review of Respiratory Disease 137 (5): 1110-1113. PMID 3264122. 
  3. a b RACHTAN Jadwiga. Smoking, passive smoking and lung cancer cell types among women in Poland Archivado el 13 de enero de 2009 en Wayback Machine. (en inglés). Lung cancer; 2002, vol. 35, no2, pp. 129-136 (26 ref.). ISSN 0169-5002. Último acceso 3 de mayo de 2008.
  4. a b c d e WANG, SOPHIA SSAMET, JONATHAN M. Tabaquismo y cáncer: la promesa de la epidemiología molecular. Salud pública Méx [online: en inglés]. 1997, vol. 39, no. 4, pp. 331-345. Consultado el 3 de mayo de 2008. [1]. ISSN 0036-3634. doi: 10.1590/S0036-36341997000400011
  5. Tammemagi, CM; Neslund-Dudas C, Simoff M, Kvale P (enero de 2004). «Smoking and lung cancer survival: the role of comorbidity and treatment». Chest (American College of Chest Physicians) 125 (1): 27-37. PMID 14718417. doi:10.1378/chest.125.1.27. Consultado el 10 de agosto de 2007. 
  6. CAICOYA, M. y MIRON, J.A.. Cáncer de pulmón y tabaco en Asturias: Un estudio de casos y controles (artículo completo disponible en español). Gac Sanit [online]. 2003, vol.17, n.3 [citado 2009-12-24], pp. 226-230. ISSN 0213-9111.
  7. a b c d Sergio Sánchez Enríquez, Ramón Franco Topete, Luis Javier Flores Alvarado, Abraham Zepeda Moreno. Cáncer pulmonar (1a. de 2 partes) (en español). Rev Fac Med UNAM Vol.47 No.2 Marzo-Abril de 2004. Último acceso 3 de mayo de 2008.
  8. CDC (diciembre de 1986). «1986 Surgeon General's report: the health consequences of involuntary smoking». CDC. PMID 3097495. Consultado el 10 de agosto de 2007. 
  9. Editorial El Mundo online (enero de 2004). «El riesgo de cáncer es el mismo con el tabaco 'bajo en alquitrán'». Consultado el 8 de mayo de 2008. «El riesgo de padecer cáncer de pulmón no es inferior entre aquellos fumadores que se deciden por los cigarrillos bajos en alquitrán.» 
  10. WU, Tzu-Chin and Tashkin, Donald P. and Djahed, Behnam and Rose, Jed E. (1988). «Pulmonary Hazards of Smoking Marijuana as Compared with Tobacco». New England Journal of Medicine 318 (6): 347-351. Consultado el 29 de abril de 2015. 
  11. MEHRA Reena; MOORE Brent A.; CROTHERS Kristina; TETRAULT Jeanette; FIELLIN David A. The association between marijuana smoking and lung cancer: A systematic review Archivado el 13 de enero de 2009 en Wayback Machine. (en inglés). Archives of internal medicine. 2006, vol. 166, no13, pp. 1359-1367 [9 page(s) (article)]. ISSN 0003-9926. Último acceso 3 de mayo de 2008.
  12. Joseph L. Lyon, Kent Gardner and Richard E. Gress. Cancer Incidence among Mormons and Non-Mormons in Utah (United States) 1971-85 (en inglés). Cancer Causes & Control, Vol. 5, No. 2 (Mar., 1994), pp. 149-156. Último acceso 3 de mayo de 2008.
  13. Gary E. Fraser1,, W. Lowrence Beeson y Ronald L. Phillips2. Diet and Lung Cancer in California Seventh-day Adventists (en inglés). American Journal of Epidemiology Vol. 133, No. 7: 683-693. Último acceso 3 de mayo de 2008.
  14. Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades. Hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAPs) (en español). Septiembre de 1996. Último acceso 19 de mayo de 2008.
  15. Ryozo Eifuku y col. Heterogeneous Response Patterns of Alveolar Macrophages from Patients with Lung Cancer by Stimulation with Interferon-γ (en inglés). Japanese Journal of Clinical Oncology 30:295-300 (2000). Último acceso 19 de mayo de 2008.
  16. Fong, KM; Sekido Y; Gazdar AF; Minna JD (octubre de 2003). «Lung cancer. 9: Molecular biology of lung cancer: clinical implications». Thorax (BMJ Publishing Group Ltd.) 58 (10): 892-900. PMID 14514947. 
  17. Salgia, R; Skarin AT (marzo de 1998). «Molecular abnormalities in lung cancer». Journal of Clinical Oncology 16 (3): 1207-1217. PMID 9508209. 
  18. Aviel-Ronen, S; Blackhall FH; Shepherd FA; Tsao MS (julio de 2006). «K-ras mutations in non-small-cell lung carcinoma: a review». Clinical Lung Cancer (Cancer Information Group) 8 (1): 30-38. PMID 16870043. 
  19. Zhang, Tongwu; Joubert, Philippe; Ansari-Pour, Naser; Zhao, Wei; Hoang, Phuc H.; Lokanga, Rachel; Moye, Aaron L.; Rosenbaum, Jennifer et al. (2021-09). «Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers». Nature Genetics (en inglés) 53 (9): 1348-1359. ISSN 1546-1718. doi:10.1038/s41588-021-00920-0. Consultado el 23 de enero de 2023. 
  20. Devereux, TR; Taylor JA; Barrett JC (marzo de 1996). «Molecular mechanisms of lung cancer. Interaction of environmental and genetic factors». Chest (American College of Chest Physicians) 109 (Suppl. 3): 14S-19S. PMID 8598134. Archivado desde el original el 29 de septiembre de 2007. Consultado el 11 de agosto de 2007. 
  21. Engels, EA; Wu X, Gu J et al. (julio de 2007). «Systematic evaluation of genetic variants in the inflammation pathway and risk of lung cancer». Cancer Research (American Association for Cancer Research) 67 (13): 6520-6527. PMID 17596594. 
  22. Wenzlaff, AS; Cote ML, Bock CH et al. (diciembre de 2005). «CYP1A1 and CYP1B1 polymorphisms and risk of lung cancer among never smokers: a population-based study». Carcinogenesis (Oxford University Press) 26 (12): 2207-2212. PMID 16051642. 
  23. Son, JW; Kang HK, Chae MH et al. (septiembre de 2006). «Polymorphisms in the caspase-8 gene and the risk of lung cancer». Cancer Genetics and Cytogenetics 169 (2): 121-127. PMID 16938569. 
  24. Yin, J; Vogel U, Ma Y et al. (mayo de 2007). «The DNA repair gene XRCC1 and genetic susceptibility of lung cancer in a northeastern Chinese population». Lung Cancer 56 (2): 153-160. PMID 17316890. 
  25. O'Reilly, KM; Mclaughlin AM; Beckett WS; Sime PJ (marzo de 2007). «Asbestos-related lung disease». American Family Physician 75 (5): 683-688. PMID 17375514. Archivado desde el original el 29 de septiembre de 2007. Consultado el 18 de agosto de 2007. 
  26. a b Catelinois, O; Rogel A, Laurier D et al. (mayo de 2006). «Lung Cancer Attributable to Indoor Radon Exposure in France: Impact of the Risk Models and Uncertainty Analysis». Environmental Health Perspectives (National Institute of Environmental Health Science) 114 (9): 1361-1366. PMID 16966089. doi:10.1289/ehp.9070. Consultado el 10 de agosto de 2007. 
  27. Leroux, C; Girard N, Cottin V et al. (Mar-April 2007). «Jaagsiekte Sheep Retrovirus (JSRV): from virus to lung cancer in sheep». Veterinary Research 38 (2): 211-228. PMID 17257570. 
  28. Palmarini, M; Fan H (noviembre de 2001). «Retrovirus-induced ovine pulmonary adenocarcinoma, an animal model for lung cancer». Journal of the National Cancer Institute (Oxford University Press) 93 (21): 1603-1614. PMID 11698564. doi:10.1093/jnci/93.21.1603. 
  29. Cheng, YW; Chiou HL, Sheu GT et al. (abril de 2001). «The association of human papillomavirus 16/18 infection with lung cancer among nonsmoking Taiwanese women». Cancer Research (American Association for Cancer Research) 61 (7): 2799-2803. PMID 11306446. Consultado el 11 de agosto de 2007. 
  30. Giuliani, L; Jaxmar T, Casadio C et al. (septiembre de 2007). «Detection of oncogenic viruses (SV40, BKV, JCV, HCMV, HPV) and p53 codon 72 polymorphism in lung carcinoma». Lung Cancer 57 (3): 273-281. PMID 17400331. 
  31. a b Zosia Chustecka; Charles Vega (febrero de 2008). «Multivitamins Do Not Reduce Risk for Lung Cancer, and Vitamin E May Raise It» (en inglés). Medscape Medical News. Consultado el 13 de mayo de 2008. «The long-term use of supplemental multivitamins does not reduce the risk of developing lung cancer, and high doses of vitamin E may even raise the risk, particularly in smokers. These conclusions from a large, prospective study tie in with previous research, say the investigators.» 
  32. Véase Carotene and Efficacy Trial (CARET) Archivado el 14 de abril de 2005 en Wayback Machine. y el Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene (ATBC) Lung Cancer Prevention Study
  33. Laurie Barclay; Hien T. Nghiem (septiembre de 2007). «New Guidelines Issued on Lung Cancer Diagnosis and Management» (en inglés). Medscape Medical News. Consultado el 13 de mayo de 2008.