Anscheinend war er Priester im Bistum Naumburg, denn in Rom erscheint er zwischen 1463 und 1486 unter der Bezeichnung eines „clericus Nuemburgensis“ als Inhaber verschiedener Verwaltungsämter. Seine Studienjahre verbrachte er vor 1460 in Leipzig und Bologna.
1476 und 1478 unternahm er im Auftrag und als Stellvertreter des Brixner Fürstbischofs Georg Golser die Ad-limina-Besuche nach Rom. 1482 bestellte ihn Georg Golser zu seinem Koadjutor und Erzherzog Maximilian, der spätere Kaiser, ernannte ihn daraufhin zu seinem Ratgeber. 1488 übernahm Melchior von Meckau von Fürstbischof Georg Golser die gesamte Leitung des Bistums Brixen, er wurde direkter Nachfolger Golsers und neuer Fürstbischof im Jahr 1488. Die Bischofsweihe spendete ihm ebenfalls Georg Golser am 15. Juli 1488. Im Folgejahr ließ von Meckau eine Diözesansynode abhalten. 1496 ernannte er den Brixner Domherren Christoph von Schroffenstein zu seinem Koadjutor, der ihm 1509 als Fürstbischof nachfolgte.
Als Bergbauunternehmer war er in Sterzing-Gossensaß seit 1491 tätig und beteiligte er sich am Kupferbergbau im Ahrntal (Taufers). 1498 besaß er etwa 31 % aller Gruben im Schneeberg. Der römisch-deutsche König Maximilian I. machte ihn 1490 zum Leiter des neu eingerichteten Tiroler „Regiments“ mit dem höchsten Jahresgehalt (1000 Gulden). Für den Ungarnfeldzug 1490 brachte er bei den Fuggern 286.000 Gulden auf. 1493 leitete er die Gesandtschaft nach Mailand, die zur Geldheirat Maximilians mit Bianca Maria Sforza führte. Den Italienzug 1496 finanzierte er über eine Reihe von Silber- und Kupferlieferungsverträgen mit Augsburger Handelsgesellschaften (Gossembrot, Fugger, Paumgartner, Herwart). Zudem legte er bei den Fuggern 20 000 Gulden an und später weitere Beträge, von denen die Öffentlichkeit wegen des kanonischen Zinsverbots nichts erfuhr, so die höchste mit fast 109.000 Gulden Ende 1505.[1] Auch die Anlage von Anima-Geldern vermittelte er dorthin. 20.000 Gulden und Kleinodien, die ihm sein Bruder für einen Neubau der deutschen Animakirche in Rom und des Hospitals hinterließ und auf deren Herausgabe die Aufseher drängten, gebrauchte er für seine eigenen Zwecke. Maximilian half er mit eigenen Darlehen aus und erhielt dafür das Amt Taufers als Pfand. Er stellte auch Soldaten, so im Engadiner Krieg der Jahre 1498 und 1499.
Mit dem Geld förderte er die Künste in seinem Bistum und gilt als erster Humanist auf dem Brixner Bischofsstuhl. In Brixen wurde während seiner Amtszeit die heutige Pfarrkirche erbaut, die Künstler Valentin Schauer und Meister Christoph fertigten wohl in seinem Auftrag 1490 eine Büste der hl. Agnes nach Skizzen des Brixener Bürgermeisters Hans Klocker. Ferner ist überliefert, dass von Meckau dem BruneckerBeginenhaus eine neue Regel gab.
Tobias Daniels: Germania in der Renaissancebiographik: Eine unbekannte Grabrede des Humanisten Raffaele Lippo Brandolini auf Kardinal Melchior von Meckau. (Mit Anmerkungen zu Kardinal Giovanni dei Medici und der Baugeschichte des Palazzo Madama). In: Quellen und Forschungen aus italienischen Archiven und Bibliotheken 92 (2012), S. 214–269