Chaetominin

Strukturformel
Allgemeines
Name	Chaetominin
Andere Namen	(2S,4R,5aS,9cS)-5a-Hydroxy-2-methyl-4-(4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4,5,5a,9c-tetrahydro-3H-2a,9b-diazacyclopenta[jk]fluoren-1,3(2H)-dion
Summenformel	C22H18N4O4
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 918659-56-0 PubChem 16095273 ChemSpider 17253564 Wikidata Q27134076
Eigenschaften
Molare Masse	402,4 g·mol^−1
Aggregatzustand	fest[1]
Schmelzpunkt	161–163 °C[2]
Löslichkeit	löslich in Methanol, Ethanol, DMF und DMSO[1]
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[1] Achtung H- und P-Sätze H: 319​‐​317 P: 261​‐​264​‐​272​‐​280​‐​302+352​‐​305+351+338​‐​333+313​‐​321​‐​337+313​‐​363​‐​501[1]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Chaetominin ist ein Chinazolin-Alkaloid, das 2006 aus dem Schimmelpilz Aspergillus fumigatus (damals Chaetomium genannt) extrahiert wurde. Für die organische Verbindung wurde in Versuchen in Zelllinien eine zytotoxische Wirkung gegenüber K562-Leukämie- und SW1116-Darmkrebszellen nachgewiesen.[3]

Synthese

Chaetominin erhält man über eine Totalsynthese in vier Schritten und erzielt eine Gesamtausbeute von 33,4 %. Ausgangsstoffe für die Totalsynthese sind D-Tryptophan, o-Nitrobenzoylchlorid und L-Alaninmethylester als Hydrochlorid. Die Synthese verläuft ohne Schutzgruppen.[4] Im ersten Schritt wird D-Tryptophan mit o-Nitrobenzoylchlorid in Tetrahydrofuran (THF) acyliert.[4] Das Reaktionsprodukt wird mit Isobutylchloroformat und 4-Methylmorpholin (NMM) behandelt und dann L-Alaninmethylester-Hydrochlorid hinzugegeben.[4] Die Chinazolin-Einheit wird durch Reaktion mit Trimethylorthoformiat und einem niedervalenten Titan-Reagenz (in situ aus Zink und Titantetrachlorid hergestellt) aufgebaut.[4] Im letzten Schritt wird über eine Reaktionskaskade aus Epoxidierung und Cyclisierung das tricyclische Ringsystem gebildet. Dazu wird Dimethyldioxiran in Aceton bei −78 °C eingesetzt und später Dimethylsulfoxid hinzugegeben. Als Nebenreaktion findet eine Lactonisierung statt, was die Ausbeute verringert.[4]

Wirkungsweise

Bei in-vitro-Experimenten wurde die zytotoxische Wirkung mit einem IC₅₀-Wert von 35 ± 2,03 nM im Vergleich zu 5-Fluoruracil als größer festgestellt. Chaetominin löst Apoptose in den K562-Zellen aus, dies wurde bei einer Beobachtung der Zellkerne mit Hoechst-33342 bestätigt. Die Wirkung auf menschliche Blutzellen liegt im Vergleich nur bei etwa 10 %, auch bei stark erhöhten Konzentrationen. Damit ist die Selektivität höher als bei anderen Zytostatika.[5]

Einzelnachweise

1. (–)-Chaetominine (CAS 918659-56-0). In: caymanchem.com. Abgerufen am 16. September 2024 (englisch). 
2. John Buckingham, Keith H. Baggaley, Andrew D. Roberts, Laszlo F. Szabo: Dictionary of Alkaloids with CD-ROM. CRC Press, Baton Rouge 2010, ISBN 978-1-4200-7770-4. 
3. Rui H. Jiao, Shu Xu, Jun Y. Liu, Hui M. Ge, Hui Ding: Chaetominine, a Cytotoxic Alkaloid Produced by Endophytic Chaetomium sp. IFB-E015. In: Organic Letters. Band 8, Nr. 25, Dezember 2006, S. 5709–5712, doi:10.1021/ol062257t. 
4. Qi-Long Peng, Shi-Peng Luo, Xiao-Er Xia, Liang-Xian Liu, Pei-Qiang Huang: The four-step total synthesis of (−)-chaetominine. In: Chemical Communications. Band 50, Nr. 16, 2014, S. 1986, doi:10.1039/c3cc48833k. 
5. Jingyun Yao, Ruihua Jiao, Changqing Liu, Yupeng Zhang, Wanguo Yu: Assessment of the Cytotoxic and Apoptotic Eἀects of Chaetominine in a Human Leukemia Cell Line. In: Biomolecules & Therapeutics. Band 24, Nr. 2, 1. März 2016, S. 147–155, doi:10.4062/biomolther.2015.093, PMID 26902083, PMC 4774495 (freier Volltext).