Setirizin


Setirizin
Nama sistematis (IUPAC)
(±)-[2-[4-[(4-Klorofenil)fenilmetil]-1-asam piperazinil]etoksi]asetat
Data klinis
Nama dagang Lerzin, Zyrtec, Incidal, dll
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a698026
Data lisensi US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan B2(AU) B(US)
Status hukum Unscheduled (AU) OTC (CA) GSL (UK) OTC (US) OTC
Rute Oral
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas Terserap dengan baik (>70%)[1]
Ikatan protein 88–96%[1]
Metabolisme Minimal (dimediasi non-sitokrom P450)[2][3]
Waktu paruh Rata-rata: 8,3 jam[2][3]
Kisaran: 6,5–10 jam[4]
Ekskresi Urin: 70–85%[2]
Feses: 10–13%[2]
Pengenal
Nomor CAS 83881-51-0 YaY
Kode ATC R06AE07
PubChem CID 2678
Ligan IUPHAR 1222
DrugBank DB00341
ChemSpider 2577 YaY
UNII YO7261ME24 YaY
KEGG D07662 YaY
ChEBI CHEBI:3561 YaY
ChEMBL CHEMBL1000 YaY
Data kimia
Rumus C21H25ClN2O3 

  • InChI=1S/C21H25ClN2O3/c22-19-8-6-18(7-9-19)21(17-4-2-1-3-5-17)24-12-10-23(11-13-24)14-15-27-16-20(25)26/h1-9,21H,10-16H2,(H,25,26) YaY
    Key:ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N YaY

Setirizin, dijual di pasaran dengan merek antara lain Incidal, adalah generasi kedua antihistamin yang digunakan untuk pengobatan rinitis alergi (hay fever), dermatitis, dan urtikaria.[5] Setirizin dikonsumsi per oral.[6] Khasiat biasanya mulai muncul dalam waktu satu jam, dan biasanya bertahan selama satu hari.[6] Khasiat yang diberikan serupa dengan antihistamin lain seperti difenhidramin.[6]

Efek samping yang umum terjadi antara lain mengantuk, mulut kering, sakit kepala, dan nyeri pada abdominal.[6] Efek mengantuk biasanya tidak sekuat antihistamin generasi pertama.[5] Efek samping yang lebih serius antara lain sikap agresif dan angioedema.[5] Penggunaan obat ini pada kehamilan tampaknya aman, sedangkan penggunaan selama menyusui tidak dianjurkan.[7] Obat ini bekerja dengan cara menghambat H1 reseptor histamin , terutama yang terletak di luar otak.[6]

Obat ini dipatenkan pada tahun 1981 dan mulai digunakan untuk pengobatan pada tahun 1987.[8] Obat ini tersedian dalam bentuk produk obat generik.[5] Harga obat ini untuk penggunaan selama satu bulan di Inggris Raya NHS sekitar £0.70 pada tahun 2019.[5], sedangkan di Amerika Serikat harganya sekitar US$2.50.[9] Pada tahun 2017, obat ini menempati peringkat ke 66 obat yang paling banyak diresepkan di Amerika Serikat, sekitar lebih dari sebelas juta resep.[10][11]

Penggunaan medis

Alergi

Indikasi utama Cetirizine adalah hay fever dan alergi lainnya. Karena gejala gatal dan kemerahan biasanya disebabkan oleh reaksi histamin pada reseptior H1, gejala akan hilang jika reseptor tersebut dihambat.

Cetirizine juga sering diresepkan untuk pengobatan urtikaria akut dan terkadang kronik, dan memberikan hasil yang lebih efisien daripada antihistamin generasi kedua lainnya[butuh rujukan].

Bentuk Sediaan

Cetirizine dijual bebas di Amerika Serikat dalam bentuk tablet 5 mg dan 10 mg. Tablet 20 mg tersedia hanya melalui peresepan.[2] Di Inggris Raya, obat ini bisa dibeli paling banyak 30 tablet 10 mg tanpa resep. Di Indonesia, Cetirizine termasuk ke dalam kategori Obat Wajib Apotek (OWA), tersedia dalam bentuk tablet salut selaput 10 mg, kapsul 10 mg, dan sirup 5 mg/5 ml.

Efek Samping

Efek samping yang sering ditemui antara lain sakit kepala, mulut kering, mengantuk, dan lemas, sedangkan efek yang jarang terjadi antara lain gagal jantung, takikardia, dan edema.[12]

Menghentikan penggunaan setelah penggunaan jangka panjang (biasanya melebihi enam bulan) bisa menyebabkan gatal.[13][14][15]

Farmakologi

L-Stereoisomer, levocetirizine (top) and D-stereoisomer of cetirizine.

Farmakodinamik

Cetirizine bekerja sebagai antagonis selektif dari H1 reseptor histamin .[2] Nilai Ki values untuk reseptor H1 adalah 6 nM untuk cetirizine, 3 nM untuk levocetirizine, dan 100 nM untuk dextrocetirizine, menandakan bahwa levorotatory enantiomer adalah bentuk utama.[2] Cetirizine mempunyai selectivity 600 kali lipat atau lebih untuk reseptor H1 jika dibandingkan dengan lokasi lain, seperti muscarinic acetylcholine, serotonin, dopamine, dan α-adrenergic receptor.[2] Obat ini mempunyai selektivitas untuk reseptor H1 20.000 kali atau lebih jika dbandingkan dengan lima macam reseptor muscarinic acetylcholine, karenanya obat ini tidak mempunyai efek antikolinergis .[16][17] Obat ini menunjukan sifat inhibisi ringan pada kanal hERG (IC50 > 30 μM)[18] dan tidak menunjukkan efek kardiotoksisitas sampai dengan dosis 60 mg/hari, yaitu enam kali dosis yang direkomendasikan [2] dan dosis cetirizine tertinggi yang pernah dipelajari penggunaannya pada subjek yang sehat.[19]

Cetirizine hanya sedikit melintasi sawar darah otak, dan karenanya, hanya memberikan efek sedasi minimal jika dibandingkan dengan banyak macam antihistamin.[20] Suatu studi positron emission tomography (PET) menemukan bahwa reseptor H1 di otak ditempati sebanyak 12.6% untuk 10 mg cetirizine, 25.2% untuk 20 mg cetirizine, dan 67.6% untuk 30 mg hydroxyzine.[21] (Cetirizine dosis 10 mg memberikan efek antihistamin perifer yang setara dengan hydroxyzine 30 mg .)[22] Studi antihistamin menggunakan PET menunjukkan bahwa ikatan lebih dari 50% pada reseptor H1 di otak memberikan efek mengantuk dan penurunan kognitif yang lebih besar, sedangkan ikatan kurang dari 20% pada reseptor H1 di otak dianggap tidak menimbulkan efek sedasi.[23] Ikatan 30 mg hydroxyzine pada reseptor H1 mempunyai korelasi dengan mengantuk, sedangkan ikatan cetirizine 10 atau 20 mg tidak mempunyai korelasi.[21] Karenanya, daya tembus otak dan daya ikat cetirizine kepada reseptor H1 bersifat dose-dependent, yang ditunjukkan dengan cetirizine dosis 5 sampai 10 mg tidak memberikan atau hanya memberikan efek sedasi ringan, sedangkan dosis sebesar 20 mg diketahui menyebabkan kondisi mengantuk yang signifikan.[21]

Cetirizine diketahui mampu menghambat pelepasa eosinophil chemotaxis dan LTB4.[24] Pada dosis 20 mg, Boone et al. menemukan bahwa Cetirizine menghambat ekspresi gen VCAM-1 pada penderita atopic dermatitis.[24]

Farmakokinetik

Absorpsi

Cetirizine diserap dengan cepat dan dalam jumlah besar pada pemberian oral baik dalam bentuk tablet atau sirup.[2] bioavailabilitas cetirizine pada oral sekitar 70%, dengan levocetirizine sekitar 85% dari total.[1] Nilai Tmax dari cetirizine sekitar 1.0 jam, apapun bentuk sediannya.[3] Sifat farmakokinetik cetirizine diketahui mempunyai peningkatan linear dengan dosis pada rentang 5 sampai 60 mg.[2] Nilai Cmax setelah pemberian satu dosis sekitar 257 ng/mL untuk dosis 10 mg dan 580 ng/mL untuk dosis 20 mg.[3] Pemberian bersamaan dengan makanan tidak mempunyai efek terhadap bioavailabilitas cetirizine tetapi bisa menunda nilai Tmax sebesar 1.7  jam (menjadi sekitar 2.7 jam) dan menurunkan nilai Cmax sekitar 23%.[2][3][25] Temuan serupa juga dilaporkan pada pemberian levocetirizine, yaitu nilai Tmax ditunda sebesar 1.25 jam dan nilai Cmax menurun sekitar 36% ketika diberikab bersamaan dengan hidangan yang banyak mengandung lemak.[25] Kondisi Steady-state levels cetirizine terjadi setelah 3 hari, dan tidak terjadi akumulasi obat pada penggunaan kronik.[3] Setelah pemberian Cetirizine dosis 10 mg sekali sehari selama 10 hari, rerata Cmax sekitar 311 ng/mL.[26]

Distribusi

Rerata ikatan protein plasma dari cetirizine sekitar 93 sampai 96% pada rentang 25 sampai 1,000 ng/mL, tidak tergantung pada konsentrasi.[3] Ikatan protein plasma sebesar 88 sampai 96% juga pernah dilaporkan pada berbagai studi.[1] Cetirizine terikat dengan affinity tinggi pada albumin, sedangkan ikatan pada α1-acid glycoprotein dan lipoprotein hanya dalam jumlah kecil.[1] Fraksi bebas dari levocetirizine dilaporkan sebesar 8%.[1] Nilai volume distribusi dari cetirizine belum diketahui, tetapi diperkirakan sekitar 0.3 sampai 0.45 L/kg.[1][2] Cetirizine tidak terlalu melintasi sawar darah otak, terutama karena sifat kimianya, tetapi juga karena aktivitasnya sebagai substratedari P-glycoprotein .[1]

Metabolisme

Cetirizine tidak mengalami proses metabolisme yang besar.[2] Cetirizine diketahui tidak dimetabolisme oleh cytochrome P450 .[27] Karenanya, cetirizine tidak mempunyai interaksi yang signifikan dengan obat yang bersifat inhibit atau induce terhadap cytochrome P450 enzymes seperti theophylline, erythromycin, clarithromycin, cimetidine, atau alcohol.[2] Meski cetirizine tidak mengalami proses metabolisme yang besar oleh cytochrome P450, cetirizine tetap mengalami proses metabolisme dengan cara lain, antara lain oxidation dan conjugation.[2][3] Pemeriksaan cetirizine yang belum termetabolisme menggunakan Plasma radioactivity menunjukkan nilai sebesar lebih dari 90% pada 2 jam, 80% pada10 jam, dan 70% pada 24 jam, hasil ini menunjukkan metabolisme yang lambat dan terbatas.[3] Enzim yang berperan pada proses transformation cetirizine belum diketahui.[2]

Eliminasi

Cetirizine tereliminated sekitar 70 sampai 85% di urin dan 10 sampai 13% di feces.[2] Sekitar 50 atau 60% cetirizine yang dieliminasi di urine dalam bentuk tidak berubah.[2][3] Cetirizine dieliminasi di urine melalui mekanisme active transport.[3] Nilai elimination half-life cetirizine berkisar dari from 6.5 sampai 10 jam pada dewasa sehat, dengan rerata pada beberapa studi sebesar 8.3 jam.[2][3] Cetirizine mempunyai duration of action sekitar 24 jam.[3] Waktu paruh eliminasi cetirizine meningkat pada lansia (sampai dengan 12 jam), pada gangguan liver (sampai dengan 14 jam), dan pada gangguan ginjal (sampai dengan 20 jam).[3]

Struktur Kimia

Cetirizine mempunyai stereoisomer L- dan D-s. Secara kimia, levocetirizine adalah enantiomer L- aktif dari cetirizine. Obat ini adalah antihistamin dari golongan diphenylmethylpiperazine. Contoh Analogues antara lain cyclizine dan hydroxyzine.

Sintesis

Cetirizine synthesis:[28]

Senyawa 1-(4-chlorophenylmethyl)-piperazine dialkilasi menggunakan methyl (2-chloroethoxy)-acetate pada kehadiran natriaum karbonat dan xylene solvent untuk menghasilkan produk substitusi Sn2 sebanyak 28%. Proses saponifikasi dari acetate ester dilakukan dengan cara merefluks dengan bantuan kalium hidroksida pada etanol mutlak untuk menghasilkan sekitar 56% garam kalium intermediet. Proses selanjutnya adalah hidrolisasi menggunakan aqueous HCl dan proses ekstraksi untuk menghasilkan sekitar 81% produk carboxylic acid.

Dalam budaya masyarakat

A package of 10 mg cetirizine tablets.
Zyrtec-D, a combination of cetirizine and pseudoephedrine.

Merek dagang

Cetirizine dipasarkan dengan merek dagang antara lain Alatrol, Alerid, Alzene, Cetirin, Cetzine, Cezin, Cetgel, Cirrus, Histazine, Humex, Incidal, Lerzin (Indonesia) Letizen, Okacet (Cipla), Reactine, Razene, Rigix, Sensahist (Oethmann, South Africa), Triz, Zetop, Zirtec, Zirtek, Zodac, Zyllergy, Zynor, Zyrlek, and Zyrtec (Johnson & Johnson).

Cara Memperoleh

Cetirizine pada awalnya hanya bisa dibeli menggunakan resep di banyak negara. Tetapi kini cetirizine bisa didapatkan tanpa resep di banyak negara. Di beberapa negara lain, cetirizine bisa didapatkan secara bebas hanya dalam kemasan berisi tujuh atau sepuluh biji sediaan 10 mg.

Seperti banyak produk antihistamin lainnya, cetirizine umum diresepkan dalam kombinasi dengan pseudoefedrin, suatu dekongestan. Kombinasi tersebut biasanya dipasarkan dengan merek dagang yang sama dengan produk cetirizine dan diimbuhi akhiran "-D" (contoh Zyrtec-D, Virlix-D, dll.)

Referensi

  1. ^ a b c d e f g h Chen C (2008). "Physicochemical, pharmacological and pharmacokinetic properties of the zwitterionic antihistamines cetirizine and levocetirizine". Curr. Med. Chem. 15 (21): 2173–91. doi:10.2174/092986708785747625. PMID 18781943. 
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t Portnoy JM, Dinakar C (2004). "Review of cetirizine hydrochloride for the treatment of allergic disorders". Expert Opin Pharmacother. 5 (1): 125–35. doi:10.1517/14656566.5.1.125. PMID 14680442. 
  3. ^ a b c d e f g h i j k l m n Simons FE, Simons KJ (1999). "Clinical pharmacology of new histamine H1 receptor antagonists". Clin Pharmacokinet. 36 (5): 329–52. doi:10.2165/00003088-199936050-00003. PMID 10384858. 
  4. ^ Simons FE (2002). "Comparative pharmacology of H1 antihistamines: clinical relevance". Am. J. Med. 113 Suppl 9A (9): 38S–46S. doi:10.1016/s0002-9343(02)01436-5. PMID 12517581. 
  5. ^ a b c d e British national formulary : BNF 76 (edisi ke-76). Pharmaceutical Press. 2018. hlm. 279. ISBN 9780857113382. 
  6. ^ a b c d e "Cetirizine Hydrochloride Monograph for Professionals". Drugs.com (dalam bahasa Inggris). American Society of Health-System Pharmacists. Diakses tanggal 3 March 2019. 
  7. ^ "Cetirizine Pregnancy and Breastfeeding Warnings". Drugs.com (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 3 March 2019. 
  8. ^ Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery (dalam bahasa Inggris). John Wiley & Sons. hlm. 549. ISBN 9783527607495. 
  9. ^ "NADAC as of 2019-02-27". Centers for Medicare and Medicaid Services (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2019-03-06. Diakses tanggal 3 March 2019. 
  10. ^ "The Top 300 of 2020". ClinCalc. Diakses tanggal 11 April 2020. 
  11. ^ "Cetirizine - Drug Usage Statistics". ClinCalc. Diakses tanggal 11 April 2020. 
  12. ^ "Zyrtec Side Effects". drugs.com. Drugs.com. Diakses tanggal 21 August 2015. 
  13. ^ Ekhart, C.; Van Der Horst, P.; Van Hunsel, F. (2016). "Unbearable Pruritus After Withdrawal of (Levo)cetirizine". Drug Safety - Case Reports. 3 (1): 16. doi:10.1007/s40800-016-0041-9. PMC 5124431 alt=Dapat diakses gratis. PMID 27889900. 
  14. ^ "Cetirizine (Zyrtec) Withdrawal & Unbearable Itching". People's Pharmacy. Diakses tanggal 9 September 2017. [pranala nonaktif permanen]
  15. ^ "addicted to zyrtec?". MedHelp. Diakses tanggal 9 September 2017. 
  16. ^ Zhang L, Cheng L, Hong J (2013). "The clinical use of cetirizine in the treatment of allergic rhinitis". Pharmacology. 92 (1–2): 14–25. doi:10.1159/000351843. PMID 23867423. 
  17. ^ Orzechowski RF, Currie DS, Valancius CA (2005). "Comparative anticholinergic activities of 10 histamine H1 receptor antagonists in two functional models". Eur. J. Pharmacol. 506 (3): 257–64. doi:10.1016/j.ejphar.2004.11.006. PMID 15627436. 
  18. ^ Taglialatela M, Pannaccione A, Castaldo P, Giorgio G, Zhou Z, January CT, Genovese A, Marone G, Annunziato L (1998). "Molecular basis for the lack of HERG K+ channel block-related cardiotoxicity by the H1 receptor blocker cetirizine compared with other second-generation antihistamines". Mol. Pharmacol. 54 (1): 113–21. doi:10.1124/mol.54.1.113. PMID 9658196. 
  19. ^ Hulhoven R, Rosillon D, Letiexhe M, Meeus MA, Daoust A, Stockis A (2007). "Levocetirizine does not prolong the QT/QTc interval in healthy subjects: results from a thorough QT study". Eur. J. Clin. Pharmacol. 63 (11): 1011–7. doi:10.1007/s00228-007-0366-5. PMID 17891537. The equivalent dose of 60 mg cetirizine is also the highest dose ever administered in healthy subjects [13]. 
  20. ^ Gupta, A; Chatelain P; Massingham R; Jonsson EN; Hammarlund-Udenaes M (February 2006). "Brain distribution of cetirizine enantiomers: comparison of three different tissue-to-plasma partition coefficients: K(p), K(p,u), and K(p,uu)". Drug Metab. Dispos. 34 (2): 318–23. doi:10.1124/dmd.105.007211. PMID 16303872. 
  21. ^ a b c Tashiro M, Kato M, Miyake M, Watanuki S, Funaki Y, Ishikawa Y, Iwata R, Yanai K (2009). "Dose dependency of brain histamine H(1) receptor occupancy following oral administration of cetirizine hydrochloride measured using PET with [11C]doxepin". Hum Psychopharmacol. 24 (7): 540–8. doi:10.1002/hup.1051. PMID 19697300. 
  22. ^ van den Elzen MT, van Os-Medendorp H, van den Brink I, van den Hurk K, Kouznetsova OI, Lokin AS, Laheij-de Boer AM, Röckmann H, Bruijnzeel-Koomen CA, Knulst AC (2017). "Effectiveness and safety of antihistamines up to fourfold or higher in treatment of chronic spontaneous urticaria". Clin Transl Allergy. 7: 4. doi:10.1186/s13601-017-0141-3. PMC 5309999 alt=Dapat diakses gratis. PMID 28289538. [...] 30 mg of hydroxyzine equals about 10 mg cetirizine [11] [...] 
  23. ^ Yanai K, Tashiro M (2007). "The physiological and pathophysiological roles of neuronal histamine: an insight from human positron emission tomography studies". Pharmacol. Ther. 113 (1): 1–15. doi:10.1016/j.pharmthera.2006.06.008. PMID 16890992. 
  24. ^ a b Boone M, Lespagnard L, Renard N, Song M, Rihoux JP (July 2000). "Adhesion molecule profiles in atopic dermatitis vs. allergic contact dermatitis: pharmacological modulation by cetirizine". J Eur Acad Dermatol Venereol. 14 (4): 263–6. doi:10.1046/j.1468-3083.2000.00017.x. PMID 11204513. Diarsipkan dari versi asli tanggal 5 January 2013. Diakses tanggal 19 November 2009. 
  25. ^ a b Paśko P, Rodacki T, Domagała-Rodacka R, Palimonka K, Marcinkowska M, Owczarek D (2017). "Second generation H1 – antihistamines interaction with food and alcohol-A systematic review". Biomed. Pharmacother. 93: 27–39. doi:10.1016/j.biopha.2017.06.008. PMID 28622592. 
  26. ^ "Zyrtec prescribing information" (PDF). May 2006. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 4 January 2010. Diakses tanggal 19 November 2009. 
  27. ^ Massoud Mahmoudi (2 June 2016). Allergy and Asthma: Practical Diagnosis and Management. Springer. hlm. 574–. ISBN 978-3-319-30835-7. 
  28. ^ US patent 4525358, Baltes E, De Lannoy J, Rodriguez L, "2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-acetic acids and their amides", dikeluarkan tanggal 25 June 1985, diberikan kepada UCB Pharmaceuticals, Inc. 

Pranala luar

  • "Cetirizine". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.